妊娠合并重癥肝炎治療進(jìn)展

[摘要]妊娠合并重癥肝炎是一個(gè)以發(fā)病急、進(jìn)展快、臨床癥狀復(fù)雜、病死率高為特點(diǎn)的疾病,其中病毒性肝炎是其發(fā)病主要原因,臨床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可發(fā)展到重型肝炎,雖少見,但一旦發(fā)生將嚴(yán)重威脅母兒生命,近年來,其治療取得一定進(jìn)展,現(xiàn)作如下綜述。

[作者簡介]黃琳琳(1989.8- ),女,苗族,重慶人,在讀碩士研究生,主要從事妊娠合并肝炎方面的學(xué)習(xí)及研究。

The Treatment Progress of Pregnancy with Severe Hepatitis

HUANG Linlin LIU Jian

Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 404100 China

[Abstract] Pregnancy with severe hepatitis is a diseases that characterized by acute onset, rapid progress, complex clinical symptom, high mortality, and viral hepatitis is the main cause of this disease, 0.2% －0.5% of them clinically may progressed to severe hepatitis, although rare, but once happened there will be a serious threat to the lives of mother and baby, in recent years, great progress has been taken on its treatment, summarized as followed.

[Key words] Pregnancy; Severe hepatitis; Treatment; Progress; Summary

重癥肝炎是干細(xì)胞不同程度大片壞死的病理結(jié)果,肝功能能否逆轉(zhuǎn),取決于存活肝細(xì)胞數(shù)量。臨床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可發(fā)展到重型肝炎,妊娠合并重型肝炎雖然很少見,但其是一個(gè)以發(fā)病急,進(jìn)展快,臨床癥狀復(fù)雜,病死率高為特征的疾病。在不發(fā)達(dá)的非洲及亞洲國家里感染乙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎的孕婦中最常見,有報(bào)道 [1- 2]稱產(chǎn)婦死亡率為56%～75%、圍產(chǎn)兒病死率37%～49%。故有效的治療妊娠合并重癥肝炎是目前亟待解決的問題,但目前對此病仍缺乏有效的措施,仍已綜合治療為主,下面我就近年來處理妊娠合并重癥肝炎方面的文獻(xiàn)作一綜述。

1　預(yù)防

1.1　甲肝

預(yù)防甲肝包括主動(dòng)和被動(dòng)免疫。其可作為一個(gè)單抗原疫苗或與乙型肝炎病毒疫苗組合為聯(lián)合疫苗。疫苗都含有滅活病毒且可在懷孕期間安全使用。單抗原疫苗注射兩次。結(jié)合疫苗被批準(zhǔn)用于18歲以上的人需注射3次。通常一次注射后,94%～100%的成年人達(dá)到保護(hù)水平的抗體量,而第二次注射后100%的人達(dá)到保護(hù)水平抗體量。其保護(hù)作用已被證明可持續(xù)20年 [3]。

1.2　乙肝

美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了2個(gè)產(chǎn)品為預(yù)防乙型肝炎：乙型肝炎免疫球蛋白(免疫球蛋白),和B型肝炎疫苗。其在懷孕與母乳喂養(yǎng)期間使用是安全的。要擁有完整的免疫力,必須完成連續(xù)3次序貫注射(0、1、6月),然而妊娠特殊性是很難完成的,Sheffield 和 colleagues研究發(fā)現(xiàn),加快這一進(jìn)程(即在0、1、4月完成3次序貫注射),其血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到90%以上 [4]。乙肝免疫球蛋白個(gè)體在暴露后單獨(dú)使用,保護(hù)作用可維持3～6個(gè)月,其主要還是用于對乙肝疫苗的輔助作用。新生兒出生后12～24 h內(nèi)聯(lián)合注射乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗其預(yù)防感染有效率可達(dá)95% [5]。

1.3　丙肝

丙肝沒有疫苗可用于HCV陽性的婦女或其新生兒,當(dāng)母體檢測不到HCV DNA時(shí),其傳播概率僅為0%～3%；但有傳染高風(fēng)險(xiǎn)的婦女,應(yīng)定期接受預(yù)防傳染的教育。因?yàn)橥ㄟ^性傳播概率較低,一夫一妻制家庭無需改變其性行為,但應(yīng)該定期檢查。丙肝不是母乳喂養(yǎng)禁忌癥。

1.4　丁肝

目前沒有HDV特異疫苗。由于HDV生存需要HBV的存在,所有防治乙肝病毒的措施,都會(huì)阻止HDV。

1.5　戊肝

目前沒有FDA認(rèn)可的戊肝病毒疫苗,然而,HEV高效的重組疫苗已經(jīng)開發(fā)出來,但廣泛推廣使用前針對妊娠人群的理論數(shù)據(jù)仍然缺乏。其他一般預(yù)防措施包括避免使用未知水源,使用未知水源清洗食物,在高危國家或地區(qū),應(yīng)用大于70℃的水加熱肉類20 min 以上以消滅病毒。

2　綜合治療

2.1　一般處理

絕對臥床休息,嚴(yán)格消毒隔離,精神鼓勵(lì)減輕心理負(fù)擔(dān),抽搐者用硫酸鎂解痙、降壓,密切監(jiān)測生命體征并監(jiān)測24 h出入量、每小時(shí)尿量、水電解質(zhì)變化、酸堿平衡、肝腎功能、凝血功能等。

2.2　補(bǔ)充能量

以低脂低蛋白,富含維生素清淡飲食為主,給予一定量的葡萄糖(10%葡萄糖注射液1 000 mL,既補(bǔ)充能量,必要時(shí)還能防止及糾正低糖血癥),大量維生素(維生素C4- 6 g,維生素K120- 30 mg),或精氨酸10～20 g/d,支鏈氨基酸注射液250 mL/d靜滴根據(jù)消化吸收功能和體重變化,適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)(昏迷期間避免一切蛋白質(zhì))、無機(jī)鹽等。不能進(jìn)食者,需行鼻飼補(bǔ)充足量的能量。

2.3　維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡

重癥肝炎患者為免致水鈉儲(chǔ)溜,水腫,每日液體應(yīng)限制在1 000～1 500 mL [6],必要時(shí)用適量利尿劑利尿,并加用降血壓藥物,防止肝性腦病。根據(jù)患者血清指標(biāo)及時(shí)補(bǔ)充氯化鉀、葡萄糖酸鈣,改善飲食,給予含鉀豐富的蔬菜、水果、鮮桔子,多食含鈣豐富的豆制品等而糾正電解質(zhì)紊亂,必要時(shí)需血液凈化維持電解質(zhì)、酸堿平衡。

2.4　糾正低蛋白血癥

根據(jù)孕婦實(shí)際情況每日或隔日人血白蛋白輸注,以補(bǔ)充蛋白質(zhì)消耗,減輕肝臟負(fù)擔(dān)。在輸注的前提是需保持正常的滲透壓,以期達(dá)到糾正低蛋白血癥的效果。

2.5　糾正凝血功能

可以行新鮮血漿,全血,冷沉淀,纖維蛋白原,凝血酶原復(fù)合物,血小板等輸注,改善患者凝血功能,防治出血、感染,改善預(yù)后,降低死亡率。大出血時(shí)也可應(yīng)用止血藥物如維生素Kl、三七粉、云南白藥,止血敏等,高度懷疑或確診DIC者及早應(yīng)用肝素可阻斷DIC發(fā)展,但因肝臟對肝素滅活減少,應(yīng)小劑量并控制總量。

3　針對發(fā)病機(jī)制的治療

3.1　抑制免疫損傷

腎上腺皮質(zhì)激素既能抑制細(xì)胞免疫,又能抑制體液免疫,具有抗炎,加速代謝,穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用,常用氫化可的松琥珀酸鈉100～150 mg/d,如用5 d仍無效者應(yīng)停藥,同時(shí)注意激素的副作用,如感染,出血等,還可以胸隙素,9mg/次以上。

3.2　促肝細(xì)胞生長及保肝治療

研究表明慢性重癥肝炎的預(yù)后主要與血清谷草轉(zhuǎn)氨酶與血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的比值、血清總膽紅素、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、血清總膽固醇、總膽汁酸、膽酶分離及低鈉血癥等密切相關(guān) [7]。促肝細(xì)胞生長、改善肝血流同時(shí)輔助肝臟解毒功能與護(hù)肝治療可使肝功受損大大降低；。臨床應(yīng)用較多的治療藥物有甘草酸二胺(甘利欣)、復(fù)方甘草甜素(美能)、前列腺素E1,多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))及抗氧化劑[如還原型谷胱甘肽和N一乙酰半胱胺酸(NAC)]等。

4　針對病因的治療

4.1　病因治療

既往對重癥肝炎的抗病毒治療不重視,現(xiàn)認(rèn)為病毒在機(jī)體持續(xù)復(fù)制而誘發(fā)亢進(jìn)的免疫應(yīng)答是重型肝炎的主要致病因素,現(xiàn)認(rèn)為妊娠晚期,核苷類似物與血清疫苗接種聯(lián)合應(yīng)用可減少母嬰垂直傳播 [9]?，F(xiàn)目前有數(shù)據(jù)提示安全性藥物的只有拉米夫定,替比夫定和替諾福韋,替比夫定和替諾福韋被美國食品藥品監(jiān)督管理局列為妊娠期B級藥品(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未能證明其對胎兒的影響也沒有良好的人群實(shí)驗(yàn)),拉米夫定被定為C級藥物(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對胎兒有不良影響但還沒有人群實(shí)驗(yàn)證明著一點(diǎn),有沒有足夠的和很好的控制在人類的研究,但妊娠期實(shí)用其潛在的好處大于盡管潛在的風(fēng)險(xiǎn))。

4.2　免疫抑制劑

糖皮質(zhì)激素地塞米松可促胎肺成熟,主張?jiān)缙趹?yīng)用,同時(shí)也可改善中毒癥狀,也能一定程度抑制免疫反應(yīng)。而胸腺素α 1可調(diào)節(jié)患者的免疫功能。

5　人工肝、肝移植、干細(xì)胞移植

5.1　人工肝

重癥肝炎患者肝功能損害嚴(yán)重,易發(fā)生肝腎綜合征、肝性腦病,人工肝治療的主要目的是暫時(shí)替代肝臟的功能,能及時(shí)有效地清除血漿中的膽紅素、膽酸、內(nèi)毒素等,并能補(bǔ)充白蛋白、凝血因子等物質(zhì),有利于治療高膽紅素血癥,改善凝血功能,肝性腦病者還可改善意識障礙 [10]。術(shù)前人工肝支持可以改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境,提高患者的手術(shù)耐受力；術(shù)后可以促進(jìn)恢復(fù),減少并發(fā)癥發(fā)生。對孕產(chǎn)婦行人工肝治療,可明顯降低孕產(chǎn)婦死亡率,減少產(chǎn)后出血量,提高了圍產(chǎn)兒存活率,臨床療效十分顯著,且該療法安全性高,患者恢復(fù)快,適合臨床廣泛推廣。

5.2　肝移植

肝移植已成為終末期重癥肝炎最好的選擇,目前國內(nèi)外已有較多妊娠期重癥肝炎肝移植成功案例報(bào)道,甚至已有孕中期進(jìn)行肝移植并在晚孕成功產(chǎn)下健康女嬰的案列報(bào)道,且連續(xù)三年觀察,并未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥 [11]。但目前肝移植時(shí)機(jī)尚未得到統(tǒng)一,有作者 [12]認(rèn)為以下情況應(yīng)行肝移植：① 總膽紅素重癥肝炎患者>600 t～mol／L,晚期肝硬變>300 t～mol／L；②Frr大于45 S,凝血酶原活動(dòng)度(PTA)低于40% ；③Ⅱ°～ Ⅲ°肝昏迷；④ 血氨持續(xù)>100 t～mol／L；⑤ 膽堿酯酶<2 000 U／L；⑥出現(xiàn)肝腎綜合征。5.3干細(xì)胞移植干細(xì)胞治療肝臟疾病是目前全球研究的焦點(diǎn)。到目前為止,這樣的研究依賴于嚙齒類動(dòng)物的肝衰竭模型。有研究表明 [13],將人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞通過門靜脈移植入中國小型豬肝衰竭模型,結(jié)果顯示其可能能促進(jìn)肝細(xì)胞再生,并顯著延長肝衰竭存活時(shí)間。但仍然缺乏基于大量人群的研究數(shù)據(jù)。

6　防治并發(fā)癥

6.1　防治肝性腦病

肝性腦病發(fā)病機(jī)制仍然不明了,現(xiàn)主要認(rèn)為有氨中毒、氨基酸代謝異常、假性神經(jīng)遞質(zhì)形成、Y一氨基丁酸學(xué)說、內(nèi)源性的苯二氮卓類增加學(xué)說,其中氨中毒學(xué)說研究最為廣泛。肝性腦病預(yù)治需要幾個(gè)步驟：消除誘發(fā)因素,清除毒素,合理的營養(yǎng)支持,腸道菌群調(diào)節(jié)和下調(diào)全身和腸源性炎癥。

誘發(fā)因素的預(yù)防和控制：預(yù)防胃腸道出血、脫水 、感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥、利尿劑導(dǎo)致的脫水、腹瀉或嘔吐、便秘,避免神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物、經(jīng)頸靜脈內(nèi)肝門脈分流、使用鎮(zhèn)靜和麻醉藥品等。

清除毒素：氮代謝在肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,是防止肝性腦病的關(guān)鍵步驟。氨、硫醇,酚,短中鏈脂肪酸都被認(rèn)為與肝性腦病有關(guān)。大多數(shù)的這些有毒物質(zhì)是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的。不可吸收的雙糖如乳果糖和乳糖醇,能降低氨的產(chǎn)生和吸收,使腸道處于酸性環(huán)境,促進(jìn)NH 3的轉(zhuǎn)化為非吸收NH 4+；抗生素因其抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生氨的能力被長期作為對不吸收性雙糖不耐受病人的選擇,其中新霉素最常用,但因其可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),如腎毒性和耳毒性限制只能短時(shí)間使用。其他抗菌藥物,如甲硝唑長期使用與肝硬化相關(guān)的神經(jīng)毒性相關(guān),而腸道細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)排除了萬古霉素的常規(guī)使用。而利福昔明是一種吸收較差的合成抗生素,具有廣譜的抗菌活性,為利福霉素衍生物,它通過阻斷細(xì)菌RNA的合成而達(dá)到抗菌目的。在胃腸道高濃度而全身低濃度吸收。由于這一特性,利福昔明的安全性要優(yōu)于全身性抗生素,特別是對肝病患者,使它適合長期使用,并能有效治療及預(yù)防感性腦病 [14]。對宿主有益的細(xì)菌如雙歧桿菌,乳桿菌的生長,,能間接減少有害細(xì)菌的生長,益生菌是活的非致病性微生物,抑制腸上皮細(xì)胞谷氨酰胺酶氨的產(chǎn)量,調(diào)節(jié)腸道通透性和調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)。益生菌發(fā)酵,產(chǎn)生乳酸,乙酸,丁酸,和氣體(主要是氫),由此產(chǎn)生的促動(dòng)力作用可能會(huì)增加產(chǎn)氨細(xì)菌的排出。益生菌也可能通過降低菌群易位和內(nèi)毒素血癥、改善高動(dòng)力循環(huán)提高整體肝功能,但McGee RG [15]研究表明益生菌對肝性腦病沒有益處,不推薦使用。

6.2　防治肝腎綜合征

肝腎綜合征的預(yù)防基礎(chǔ)是維護(hù)水化,早期預(yù)防或治療膿毒癥,肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的患者,細(xì)菌性敗血癥或急性酒精性肝炎是腎功能不全發(fā)展十分危險(xiǎn)的因素。避免腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥,氨基糖苷類抗生素和利尿劑,特別是在有腹水的肝硬化患者 [16]。如果有證據(jù)證明腎功能惡化應(yīng)早期干預(yù)。靜脈注射白蛋白已被證明能預(yù)防腎功能不全。其可以減少肝腎綜合征自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)病率,預(yù)防與提高生存率。當(dāng)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和血清膽紅素水平大于68.4 mmol/L (4 mg/dL)或血清肌酐水平大于88.4 mmol/L(1 mg/dL)患者明確需要白蛋白治療。建議的劑量是1.5 g/kg第一天和1 g/kg第三天,最多分別為150和100 g [18]。

6.3　防治產(chǎn)后出血及DIC

肝炎發(fā)生后,凝血因子的產(chǎn)生減少,其中以1I、Ⅶ、Ⅸ、X等因子為著；而第1因子(纖維蛋白原)、抗凝血酶Ⅲ及抗纖溶酶也可顯著減少。肝細(xì)胞受損釋放出大量凝血活酶樣物質(zhì),終導(dǎo)致DIC的發(fā)生。產(chǎn)后出血及DIC重在預(yù)防：①積極治療原發(fā)病、去除病因如控制感染,防治休克,糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等；②改善微循環(huán)障礙：擴(kuò)容,解痙等及早疏通微循環(huán)；③重建凝血——抗凝血功能平衡：抗凝藥物如肝素,低分子右旋糖酐,阿斯匹林等。肝素是DIC首選的抗凝療法。急性或暴發(fā)型DIC通常選用肝素鈉10 000- 30 000 u/d,一般為15 000 u/d左右。靜脈滴注,每6小時(shí)不超過4 000～6 000u。根據(jù)病情可連用3～5 d;④補(bǔ)充凝血因子和血小板,出血傾向十分嚴(yán)重的病人,可輸血或補(bǔ)充血小板等凝血物質(zhì);⑤抗纖溶治療,適用于繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)為主的DIC晚期。一般應(yīng)在已進(jìn)行有效原發(fā)病治療,抗凝治療及補(bǔ)充凝血因子的基礎(chǔ)上應(yīng)用。

7　產(chǎn)科處理

目前早孕患者主張待病情控制后行人工流產(chǎn),出現(xiàn)不全流產(chǎn)應(yīng)清宮,此時(shí)子宮較小,出血一般較少,但還是需要特別注意患者凝血功能,術(shù)前做好大出血、預(yù)防DIC等搶救措施。中期妊娠患者的處理尚無統(tǒng)一意見,有的建議及時(shí)終止妊娠,有些則提出單純終止妊娠并不能明顯改善肝臟功能,反而分娩、手術(shù)、麻醉會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān),加速肝衰,使母兒死亡率增加,終止妊娠方式有利凡諾羊膜腔內(nèi)注射、米非司酮聯(lián)合米索前列醇、水囊引產(chǎn)等。而前兩者因?yàn)閷Ω喂δ苡绊戄^大,可能使產(chǎn)程延長,陰道流血增多、腹痛劇烈而至患者情況進(jìn)一步惡化等因素而使用受限,水囊引產(chǎn)因?qū)Ω喂δ軣o損害,經(jīng)濟(jì)方便,不失為一種中期妊娠的合適的選擇 [18]。而晚期妊娠時(shí)考慮到胎兒存活問題,終止妊娠方式選擇有剖宮產(chǎn)及陰道分娩,其中剖宮產(chǎn)也是挽救孕婦生命一種治療方式,可提高母嬰生存率,對有DIC傾向或已經(jīng)發(fā)展為DIC的患者應(yīng)剖宮產(chǎn)的同時(shí)行子宮切除術(shù),術(shù)前積極糾正凝血功能及支持治療,術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用前列腺素促宮縮,術(shù)后宮腔放置水囊及縮宮素持續(xù)靜點(diǎn)可顯著減少產(chǎn)后出血率及子宮切除率,改善肝功能及孕婦預(yù)后。因疾病本身原因陰道分娩可能致產(chǎn)后大出血、胎盤滯留、宮縮乏力等危險(xiǎn)狀態(tài),故有的學(xué)者認(rèn)為妊娠合并重癥肝炎應(yīng)盡量行剖宮產(chǎn),目前陰道分娩仍缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)。

8　結(jié)語

綜上所述,妊娠合并重癥肝炎,貴在預(yù)防,其中又以病毒性肝炎的主動(dòng)預(yù)防為主要措施,一旦發(fā)生,則以綜合治療為主,防治肝功能惡化,嚴(yán)防肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,選擇恰當(dāng)方式及時(shí)終止妊娠,在保證孕婦生命的情況下盡量胎兒存活率。