重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素的不同途徑

[摘要]重癥急性胰腺炎病情進(jìn)展迅速、病死率高。能否通過(guò)早期預(yù)防性使用抗生素來(lái)減少患者病死率仍爭(zhēng)議不斷。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,預(yù)防性使用抗生素的途徑增多，通過(guò)不同途徑預(yù)防性使用抗生素的療效不同。本文從靜脈滴注、持續(xù)動(dòng)脈灌注、腹腔灌洗途徑闡述了目前重癥急性胰腺炎中預(yù)防性使用抗生素的現(xiàn)狀。

[作者簡(jiǎn)介]劉順海(1989.1- )，男，四川安岳人,在讀研究生,研究方向:肝膽外科。

[通訊作者]劉作金(1971.6- )，男，四川內(nèi)江人,主任醫(yī)師,研究方向:肝膽外科。

Severe Acute Pancreatitis of Different Ways of Using Antibiotic Prophylaxis

LIU Shunhai LIU Zuojin

(The second affiliated hospital of Chongqing medical university,Chongqing 400010 China

[Abstract]Sever acute pancreatitis (SAP) progresses quickly and has a high mortality. It is still controversial to decrease the death rate through prophylactic antibiotics. With the development of the medical technique, there exist various approaches to use antibiotics preventively.And different ways result in different therapeutic effect. In this review, we elucidate current status of preventive use of antibiotics in SAP by intravenous infusion, continuous regional arterial infusion and peritoneal lavage

[Key words]Severe acute pancreatitis;Prophylactic antibiotics;Continuous regional arterial infusion;Peritoneal lavage

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)系各種病因?qū)е乱让讣せ畈⒁萑胍认匍g質(zhì)致使胰腺自身消化引起的疾病。根據(jù)2012亞特蘭大急性胰腺炎分類標(biāo)準(zhǔn),將急性胰腺炎分為輕、中和重度三類 [1],重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)臨床病程一般又分為早期和晚期兩個(gè)階段 [2,3],早期一般持續(xù)時(shí)間約1周,主要表現(xiàn)是全身炎癥反應(yīng)綜合征及代償性抗炎反應(yīng)綜合征。由于復(fù)雜的免疫反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降,腸道內(nèi)病原體更易向壞死組織遷移,使得胰腺及胰周壞死組織感染機(jī)會(huì)上升。1周后,早期階段逐漸進(jìn)展到晚期（通常指發(fā)病后2～4周）,此階段包括全身膿毒血癥、局部和全身并發(fā)癥、持久的器官衰竭、甚至死亡,預(yù)后極差。有資料顯示SAP患者病死率高達(dá)36%～50% [4],其中約有80%的患者死于并發(fā)的細(xì)菌感染 [5]。能否在發(fā)病早期預(yù)防性使用抗生素來(lái)減少細(xì)菌感染,降低患者死亡率,近年來(lái)爭(zhēng)議不斷。但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,在SAP的治療中,產(chǎn)生了多種預(yù)防性抗生素的使用途徑,通過(guò)不同途徑,臨床治療效果也有所差異。本文通過(guò)查閱近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn),分別闡述了不同途徑下預(yù)防性使用抗生素的作用,期望能對(duì)臨床上不同途徑的選擇有一定指導(dǎo)意義。

1　預(yù)防性靜脈滴注抗生素治療

經(jīng)靜脈使用抗生素是較為方便、經(jīng)濟(jì)的途徑,在早期的研究中,因?yàn)閷?duì)急性胰腺炎認(rèn)識(shí)不夠,使用不能有效透過(guò)胰腺組織的抗生素進(jìn)行研究,得出的結(jié)論不為大家所認(rèn)可。隨后Burns等提出血—胰屏障的概念,揭示在治療急性胰腺炎時(shí),需選擇能較好穿透血—胰屏障,并能覆蓋相關(guān)病原體的抗生素。目前臨床上較理想的有: 碳青霉烯類、喹諾酮類以及甲硝唑等 [6]。近年來(lái)隨著臨床試驗(yàn)的開(kāi)展,但并未得出一致結(jié)論。21世紀(jì)以來(lái),Sharma等 [7]排除早期的臨床試驗(yàn)以及使用對(duì)細(xì)菌敏感度差的藥物臨床試驗(yàn),通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的分析,其結(jié)論提示預(yù)防性使用抗生素能明顯降低患者的病死率。Heinrich等 [8]一項(xiàng)meta分析也顯示預(yù)防性使用抗生素對(duì)降低患者病死率有顯著作用。2014年國(guó)內(nèi)李鴻等 [9]所做的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也印證了預(yù)防性使用抗生素的有效性,其治療組的感染率及死亡率均小于對(duì)照組（14.29%vs37.24%,0%vs11.11%）。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外更有多篇文獻(xiàn)報(bào)道 [10- 15]預(yù)防性使用抗生素對(duì)重癥急性胰腺炎患者并無(wú)明確的保護(hù)作用,不能減少患者胰腺感染率及病死率,僅部分文獻(xiàn)結(jié)論提示可減少胰腺外感染率。目前就經(jīng)靜脈預(yù)防性滴注抗生素的有效性尚不明確,有報(bào)道顯示,對(duì)2000年以前的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)顯示預(yù)防性使用抗生素是有效的,但對(duì)2000年以后的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)卻顯示并無(wú)明顯作用 [16]。由于各臨床試驗(yàn)的對(duì)SAP的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一,使用抗生素種類及時(shí)間不一,以及多數(shù)試驗(yàn)樣本量較少,試驗(yàn)結(jié)果難免出現(xiàn)差異,還需更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。但在重癥急性胰腺炎中,膽源性仍占大多數(shù) [17],國(guó)內(nèi)最新指南對(duì)此類重癥急性胰腺炎仍推薦預(yù)防性使用抗生素 [4],因通過(guò)靜脈滴注途徑給藥較為方便、經(jīng)濟(jì),在近期內(nèi)仍將是預(yù)防性使用抗生素的主要途徑。

2　持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注（continuous regional arterial infusion, CRAI）早期給于抗生素

CRAI最早開(kāi)始于日本,當(dāng)時(shí)僅作為胰腺炎一種特殊的治療方法,但隨著臨床引用的開(kāi)展,其有效性得到認(rèn)可,并且其具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在重癥急性胰腺炎中胰腺組織微循環(huán)障礙較為嚴(yán)重,Kerner等 [18]的實(shí)驗(yàn)證明急性胰腺炎時(shí), 胰腺組織的血流量顯著減少,壞死胰腺組織中有功能的毛細(xì)血管密度降低60%, 非壞死區(qū)域的也降低了43 %。通過(guò)靜脈給予抗生素,胰腺組織中的藥物濃度受到嚴(yán)重限制,但在區(qū)域動(dòng)脈灌注時(shí),胰腺組織中藥物濃度能達(dá)靜脈給藥的10倍左右 [19],可有效解決這一難題。另外胰腺持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注治療時(shí),藥物通過(guò)門靜脈直接回流到肝臟代謝,藥物的毒副作用減小 [20]。

目前一般提倡早期開(kāi)始治療,特別是在重癥胰腺炎發(fā)生的48～72h內(nèi)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床試驗(yàn)均顯示早期CRAI給予抗生素治療有益于急性SAP患者。2010年P(guān)iascik M等 [19]一項(xiàng)含78例病人的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)組經(jīng)動(dòng)脈給予亞胺培南及甲磺酸萘莫司他,而對(duì)照組則經(jīng)靜脈給藥相同等量的藥物,結(jié)果顯示試驗(yàn)組的并發(fā)癥、手術(shù)率及死亡率均低于對(duì)照組。2013年國(guó)內(nèi)zhou M等 [21]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注抗生素及酶抑制劑與手術(shù)治療對(duì)比,結(jié)果顯示持續(xù)動(dòng)脈灌注治療組的并發(fā)癥、住院費(fèi)以及死亡率均低于手術(shù)組。另李寶華等 [22]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià),共納入597例患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,CRAI組將抗生素等藥物采用持續(xù)性動(dòng)脈灌注方式給入,全身給藥組則將同樣藥物從靜脈給入,分別從患者的治愈率、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、繼發(fā)感染率及并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià)。其結(jié)果顯示CRAI組各項(xiàng)指標(biāo)均低于全身給藥組,其中S AP的治愈率分別為89.2% 和72.8%。目前CRAI技術(shù)在臨床已廣泛開(kāi)展,經(jīng)動(dòng)脈早期直接給予抗生素治療較靜脈更具優(yōu)勢(shì),藥物在胰腺組織中能達(dá)到更高濃度,持續(xù)時(shí)間更久,患者癥狀緩解更快更明顯。

3　早期腹腔抗生素灌洗治療

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),急性胰腺炎發(fā)生的前6 h內(nèi),無(wú)論輕癥或重癥患者,腹腔滲出液中的細(xì)胞因子含量都隨時(shí)間相應(yīng)增加,但輕型患者細(xì)胞因子含量在隨后就明顯下降,但重癥患者仍會(huì)持續(xù)增加,感染發(fā)生率也明顯增高 [23]。腹腔灌洗能有效減少滲出液中的細(xì)胞因子含量?？墒菃渭兏骨还嘞磳?duì)于治療SAP是否有益并無(wú)定論,但近期研究發(fā)現(xiàn),早期腹腔抗生素灌洗對(duì)治療重癥急性胰腺炎有益。丁蕊等 [24]在臨床試驗(yàn)中,將患者隨機(jī)分治療組和對(duì)照組,對(duì)照組僅行早期腹腔置管引流,治療組則早期聯(lián)合抗生素灌洗,結(jié)果顯示治療組的并發(fā)癥發(fā)生率(9.5%)、器官衰竭發(fā)生率(14.2%)、及病死率(4.7%)均低于對(duì)照組。證明早期腹腔抗生素灌洗對(duì)SAP患者有明確的保護(hù)作用。另一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn) [25]也發(fā)現(xiàn),在SAP早期單純腹腔灌洗并不能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL- 6和IL- 8水平,早期間斷腹腔抗生素灌洗則能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL- 6和IL- 8水平。但該試驗(yàn)中,將腹腔抗生素灌洗組與非腹腔抗生素灌洗但經(jīng)靜脈使用相同抗生素組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)顯著差異,這提示早期腹腔抗生素灌洗可能并非必須的有效治療措施。由于目前相關(guān)研究較少,并且臨床試驗(yàn)樣本量小,得出的結(jié)論還需更多大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估明確。

4　總結(jié)

在重癥急性胰腺炎的治療中,預(yù)防性使用抗生素有多種途徑。經(jīng)腹腔灌洗途徑是否必須尚無(wú)定論。經(jīng)靜脈滴注途徑仍存較大爭(zhēng)議。經(jīng)持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注途徑暫得到認(rèn)可。目前盡管經(jīng)靜脈滴注途徑存在較大爭(zhēng)議,但此途徑在臨床上仍被普遍采用。印度有統(tǒng)計(jì)顯示：在急性胰腺炎的治療中,有67%的患者使用了抗生素治療。在重癥急性胰腺炎患者中,抗生素的使用則達(dá)到了100%,其中約有35%患者預(yù)防性使用抗生素 [26]。臨床上的廣泛采用是否合理,還需更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。另外,現(xiàn)在的多數(shù)研究并未區(qū)分膽源性與非膽源性重癥急性胰腺炎,對(duì)于膽源性重癥急性胰腺炎是主張?jiān)缙谑褂每股氐?[27],可是非膽源性重癥急性胰腺炎屬于無(wú)菌性炎癥,預(yù)防性使用抗生素盡管可以減少腸道菌群移位,但能否有效減少胰腺、胰周或胰腺外感染并不明確?；\統(tǒng)的進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析,或許并不合理。在區(qū)分膽源性與非膽源性的基礎(chǔ)上,研究預(yù)防性使用抗生素的作用可能會(huì)有更大價(jià)值。