糖尿病神經(jīng)病變藥物新進(jìn)展

吳佩文福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病神經(jīng)病變藥物新進(jìn)展

吳佩文
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.022

吳佩文 醫(yī)學(xué)博士，副教授；福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會青年委員、神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組委員，福建省醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會青年委員會副主任委員；承擔(dān)國家自然科學(xué)基金等科研項目，先后在SCI及中華系列雜志發(fā)表研究成果。

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞和周圍神經(jīng)，尤以糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）多見，其發(fā)病率高，危害大，是糖尿病患者致殘的主要原因。DPN的藥物治療包括控制血糖及降低危險因素、針對發(fā)病機(jī)制的治療和對癥治療幾個方面。

控制血糖

嚴(yán)格控制血糖，減少血糖波動是治療DPN的關(guān)鍵。許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)慢性高血糖與DPN的關(guān)系密切。糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）顯示強(qiáng)化血糖控制可顯著降低1型糖尿病患者DPN的發(fā)生率。在后續(xù)的糖尿病干預(yù)及并發(fā)癥流行病學(xué)研究（EDIC）中，與DCCT常規(guī)治療組相比，強(qiáng)化治療組DPN的發(fā)病率仍顯著下降，顯示了早期強(qiáng)化治療的代謝“記憶效應(yīng)”。在2型糖尿病，強(qiáng)化血糖控制在預(yù)防和治療DPN中的作用并不明確。歐洲糖尿病研究（EURODIAB）證實，DPN的發(fā)生和潛在的心血管危險因素有關(guān)，除了高血糖，還包括高血壓、吸煙、體重指數(shù)（BMI）、血脂。STENO-2研究顯示針對2型糖尿病患者多重危險因素的強(qiáng)化治療（調(diào)脂、降壓、降糖及抗血小板）可使心血管及微血管事件顯著下降。所以，DPN的治療在控制血糖的基礎(chǔ)上，還應(yīng)降低心血管危險因素。

針對發(fā)病機(jī)制的治療

與DPN發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因素有：氧化應(yīng)激，代謝改變，微循環(huán)障礙，神經(jīng)營養(yǎng)障礙等。自身免疫、遺傳和環(huán)境因素也可能有關(guān)。

1.抗氧化劑

DPN發(fā)病與自由基產(chǎn)物增加，缺乏抗氧化機(jī)制，產(chǎn)生氧化應(yīng)激有關(guān)。α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）是丙酮酸脫氫酶系的輔助因子，也是目前臨床較常用一種抗氧化劑。此類藥物通過阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，增加營養(yǎng)神經(jīng)血管的血流量，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性等機(jī)制，改善DPN的癥狀。ALA耐受性好，但需要靜脈給藥。研究發(fā)現(xiàn)ALA 600mg/日給藥三周，可顯著改善DPN癥狀。

2.醛糖還原酶抑制劑（ARIs）

多元醇代謝旁路增強(qiáng)與DPN發(fā)病有關(guān)。醛糖還原酶是多元醇途徑的限速酶，可以有效降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇水平，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性和肌醇平衡，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度及形態(tài)學(xué)異常。但一些ARIs因有明顯副作用，療效有限而被終止臨床試驗。依帕司他是目前唯一上市的ARIs，多數(shù)臨床研究顯示依帕司他可以有效改善患者感覺和運動神經(jīng)功能，緩解DPN癥狀。

3.維生素類藥物

維生素B1具有抑制膽堿酯酶活性，維持神經(jīng)遞質(zhì)-乙酰膽堿的有效濃度，保證神經(jīng)沖動的正常傳遞作用。在糖尿病患者體內(nèi)其含量常常降低。苯磷硫胺是維生素B1的一種脂溶性衍生物，從大量動物研究和臨床試驗發(fā)現(xiàn)，大劑量補(bǔ)充維生素B1及其衍生物可以通過加強(qiáng)磷酸戊糖途徑的分流，從而對糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生起到一定的預(yù)防作用。

甲鈷胺是蛋氨酸合成酶輔酶，外源性給藥可順利滲入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸，蛋白和脂質(zhì)的合成，從而修復(fù)受損的神經(jīng)組織，并促進(jìn)髓鞘形成和軸突再生。

4.糖基化產(chǎn)物抑制劑

非酶糖基化反應(yīng)是DPN的發(fā)病機(jī)制之一。晚期糖基化終產(chǎn)物AGEs通過多種途徑引起神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)、代謝和功能的改變。此類藥物尚處于實驗階段，如氨基胍。

5.改善神經(jīng)缺血缺氧

前列腺素E1及其類似物可改善神經(jīng)內(nèi)膜微循環(huán)；ACEI和CCB等可能通過增加神經(jīng)血流量及神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度改善缺血缺氧而緩解DPN癥狀；阿司匹林、西洛他唑等具有抗血小板聚集及血管擴(kuò)張作用；胰激肽原酶也有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用，可有效改善DPN癥狀。

6.促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)

外源性重組人神經(jīng)生長因子（rhNGV）有利于糖尿病神經(jīng)病變時神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生。但是確切的治療效果有待進(jìn)一步的研究證實。

7.其他治療

包括C肽、蛋白激酶C抑制劑等，目前尚未進(jìn)入臨床使用。

對癥治療

DPN患者的疼痛可影響患者的日常工作、休息和睡眠，降低生活質(zhì)量。因此，減輕或緩解疼痛，改善生活質(zhì)量是DPN治療的主要目的。

1.三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressants，TCAs）

包括丙咪嗪、阿米替林、去郁敏和去甲替林。TCAs可抑制神經(jīng)突觸對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，提高疼痛閾值；還可降低腎上腺素能受體的敏感性，對于改善DPN的疼痛癥狀有效。但有多種劑量依賴性的副作用，其中嚴(yán)重的副作用是心臟毒性，可導(dǎo)致致死性的心律失常。在TCAs中，阿米替林應(yīng)用最為廣泛。

2.5-羥色胺（5-HT）及去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（Serotonin-NorepinephrineReuptake Inhibitors，SNRIs）

度洛西汀2004年9月被FDA批準(zhǔn)用于治療DPN，文拉法辛也有較多應(yīng)用。這類藥物通過阻斷5-HT和NE的吸收、轉(zhuǎn)運及結(jié)合，強(qiáng)烈抑制5-HT和NE再攝取，從而緩解疼痛。

3.抗驚厥藥（Antiepileptic drugs，AEDs）

AEDs，尤其是普瑞巴林和加巴噴丁，是治療痛性神經(jīng)病變的一線藥物。普瑞巴林是一種新型的γ-氨基丁酸受體激動劑，能夠通過阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量，可有效改善DPN患者的疼痛。FDA批準(zhǔn)普瑞巴林用于治療DPN。加巴噴丁與阿米替林療效相當(dāng)，且更安全。

普瑞巴林和度洛西汀聯(lián)用與單藥治療糖尿病神經(jīng)病變（COMBO-DN）的研究結(jié)果顯示，度洛西汀初始治療比普瑞巴林有更好的鎮(zhèn)痛效果。兩藥聯(lián)合治療，雖然并不優(yōu)于大劑量單藥治療，但是安全、有效、耐受性好。

4.阿片類

阿片類治療DPN的效果可與抗抑郁和抗癲癇藥物相媲美，但由于耐藥性和成癮性，目前對阿片類的長期應(yīng)用仍存在爭議。

5.局部治療藥物

有的患者疼痛部位相對比較局限，可以采取局部用藥。包括利多卡因貼皮劑以及氯胺酮凝膠、辣椒素軟膏、消心痛噴劑、硝酸甘油貼膜劑等均能緩解疼痛。

總之，對DPN的治療應(yīng)采取綜合性的干預(yù)措施，包括心理調(diào)節(jié)治療等，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

New Progress in Drug Therapy of Diabetic Neuropathy