乙肝病毒感染對(duì)妊娠及母嬰的影響

張 鑫，王金亮

煙臺(tái)市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 煙臺(tái) 264001

全球大約有4億慢性乙肝病毒感染者，其中有一半來自于母嬰傳播或兒童期感染，尤其是在乙肝比較流行的地區(qū)［1-2］。在亞洲8%～10%的人群為慢性乙肝病毒感染者，且高達(dá)50%的病例來自母嬰傳播［3］。相比之下，在發(fā)展中國(guó)家大部分新發(fā)病例均由成人間水平傳播導(dǎo)致，在接受被動(dòng)免疫治療之前，有70%～90%新生兒發(fā)展為慢性乙肝感染患兒。當(dāng)新生兒接受母嬰乙肝免疫及其相關(guān)免疫預(yù)防治療后，發(fā)病率可降至5%～10%。盡管有被動(dòng)免疫的存在，仍有高達(dá)8%～30%的新生兒因母體的高病毒血癥發(fā)展為慢性乙肝。

本綜述主要論述與乙肝病毒感染對(duì)妊娠的影響，包括懷孕對(duì)慢性乙肝病毒感染的影響、母嬰傳播、HBV感染孕婦的相關(guān)安全數(shù)據(jù)以及乙肝病毒攜帶孕婦的管理。

1 妊娠期對(duì)慢性HBV感染的影響

在世界不同的地方慢性乙型肝炎病毒感染的患病率差別很大，從0.1%～20%［3］?！案摺被疾÷剩℉BsAg陽性率>8%）區(qū)域包括亞洲（除日本外），中東撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，和亞馬遜盆地?！爸虚g”（2%～7%HBsAg陽性）患病率的地區(qū)包括，中亞和中東，歐洲東部和南部，以及部分美國(guó)南部?！暗汀被疾÷剩?2%HBsAg陽性）包括美國(guó)，歐洲北部，澳大利亞，日本和美國(guó)南部。世界的人口的45%生活在“高”患病率的地區(qū)。

妊娠期大部分并未導(dǎo)致肝病的發(fā)作并且孕婦的肝酶指標(biāo)基本正常。但是，關(guān)于HBsAg陽性孕婦懷孕過程中出現(xiàn)肝功能惡化或衰竭的病例時(shí)有報(bào)道［4］。生產(chǎn)后第1個(gè)月內(nèi)有相當(dāng)比例的孕婦有乙肝發(fā)作，無論是否存在HBeAg的血清轉(zhuǎn)化［5］。在HBeAg陽性的慢性HBV母親中，低HBeAg滴定量和低HBV DNA水平被認(rèn)為與產(chǎn)后HBeAg減少相關(guān)。來自新西蘭的一項(xiàng)最新研究顯示，慢性HBV產(chǎn)婦妊娠期間平均HBV DNA水平均升高，并且產(chǎn)后下降。平均谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平在孕期均下降并且在生產(chǎn)后顯著上升，在產(chǎn)后6月內(nèi)可升高3倍以上，該現(xiàn)象發(fā)生率為45%［5］。認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)對(duì)了解孕婦圍產(chǎn)期慢性乙肝發(fā)作至關(guān)重要，這種發(fā)作可分為慢性發(fā)作和急性發(fā)作，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡或肝移植的結(jié)局。HBV是一種非細(xì)胞毒性病毒，其相關(guān)肝病主要由免疫應(yīng)答所介導(dǎo)。在慢性HBV感染過程中機(jī)體免疫應(yīng)答扮演著一個(gè)十分重要的角色。妊娠期間，母體免疫系統(tǒng)有很多方式來防止嬰兒產(chǎn)生排斥反應(yīng)，滋養(yǎng)層以及子宮會(huì)產(chǎn)生諸如CD95L，吲哚胺2、中性粒細(xì)胞遺傳因子以及調(diào)整TH1-TH2平衡來調(diào)整T淋巴細(xì)胞水平上調(diào)［6］。所有這些免疫狀態(tài)的變化均在產(chǎn)后恢復(fù)正常，并且可能是這些免疫狀態(tài)的變化導(dǎo)致了產(chǎn)后ALT水平的升高［5］。因此產(chǎn)后數(shù)月需要仔細(xì)檢測(cè)HBV女性以防肝炎發(fā)作和血清轉(zhuǎn)換的發(fā)生。

2 慢性HBV對(duì)妊娠的影響

關(guān)于慢性HBV對(duì)懷孕的影響報(bào)道不一。盡管只有少量文獻(xiàn)報(bào)道HBV與嚴(yán)重的孕期并發(fā)癥有關(guān)，但來自于香港和以色列的一些研究表明慢性HBV孕婦具有早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［7］。其中未評(píng)估母體HBeAg狀態(tài)或血清以及臍帶血HBV DNA水平。最近來自希臘的一項(xiàng)研究證實(shí)自發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)與臍帶血HBV DNA水平具有顯著相關(guān)性［8］。許多學(xué)者建議在懷孕最后三個(gè)月對(duì)血清HBsAg陽性和血清高HBVDNA水平孕婦進(jìn)行核苷酸分析［9］，這種相關(guān)性將是下一步深入研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

2.1 母嬰傳播

母親到嬰兒的傳播（母嬰傳播或垂直傳播），是孕中或產(chǎn)后由母體迅速傳播給嬰兒的一種途徑。傳播可能發(fā)生于孕中，產(chǎn)程中或者產(chǎn)后的即刻。盡管這種由母體到嬰兒的傳播途徑稱為母嬰傳播，但其不同于圍產(chǎn)期或新生兒期感染。圍產(chǎn)期時(shí)間為孕28周至產(chǎn)后28 d。一個(gè)母親HBeAg和HBsAg陽性的新生兒在出生后6個(gè)月內(nèi)沒有接受免疫治療，其HBV感染的幾率為70%～90%。但如其母親僅HBsAg陽性而HBeAg陰性，則其HBV感染的幾率為10%～40%，85%～95%的感染嬰兒將發(fā)展為HBV攜帶者。母嬰傳播的病例主要發(fā)生于HBeAg和HBsAg陽性的母親，該類嬰兒期母體乙肝的暴發(fā)率顯著高于其他年齡段［10］。

2.2 母嬰傳播的危險(xiǎn)因素

母體HBeAg水平HBeAg可通過胎盤，盡管母體HBeAg陽性被認(rèn)為是母嬰傳播的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因子，但這一觀點(diǎn)尚未得到其他研究的支持［11］。印度的一項(xiàng)對(duì)比研究顯示盡管均接受HBV免疫治療，HBeAg陽性的母親所生嬰兒有70%HBeAg陽性，而HBeAg陰性母親所生嬰兒的這一數(shù)值為0，而且HBeAg陽性嬰兒HBV進(jìn)展迅速。這一研究認(rèn)為，HBeAg在大多數(shù)的嬰兒中穿過胎盤，并于產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)被清除。母體HBVDNA水平和HBIg陽性與疫苗的失效相關(guān)，而HBeAg的其他影響不能被排除。

HBeAg陽性母親中較低的抗HBV低定量與較高的母嬰傳播率相關(guān)，較高的抗HBV水平，可能是嬰兒被動(dòng)免疫失敗中一個(gè)提示指標(biāo)。

2.3 HBV病毒脫氧核糖核酸

血清HBVDNA被認(rèn)為是母嬰傳播的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期研究表明如果母體產(chǎn)前HBVDNA水平<5.5 log10copies/ml相比高于此水平的另外2/3孕婦其被動(dòng)免疫的有效率為100%。一項(xiàng)來自加拿大的研究表明，母體HBVDNA>108copies/ml與免疫失效相關(guān)［12］。澳大利亞的另一項(xiàng)研究也表明了這一分界線，但目前的研究尚不能證實(shí)低HBVDNA水平是否具有關(guān)鍵性作用。

2.4 HBV基因變異

到目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了八個(gè)HBV變異的基因。A-H不同的變異基因在不同的地域有不同的分布，例如b和c主要分布在亞洲，a和d主要分布在歐洲，中東和印度。變異基因可認(rèn)為是跟病毒載量和垂直傳播頻率相關(guān)的一個(gè)因子。例如，盡管乙肝病毒攜帶者和各地相似，但在亞洲尤其是我國(guó)，母嬰感染率大約在10%～88%之間。而撒哈拉以南的非洲僅有8%或更少，這種差異主要被歸因于HBV變異基因b和c。東南亞地區(qū)的患病個(gè)體均攜帶HBEeAg和較高的病毒載體，而這些患病個(gè)體中包含了大部分的孕齡女性。相反的在撒哈拉以南的非洲無論感染HBV變異基因a或e在15或16歲前均發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，產(chǎn)抗-HBV，從而導(dǎo)致大部分孕齡女性均攜帶抗HBV。一項(xiàng)研究表明，沒有特定的HBV變異基因與產(chǎn)后母體HBEag水平下降有明確相關(guān)性。來自日本的一項(xiàng)關(guān)于HBV傳播與HBV基因變異相關(guān)性的研究，但是尚無研究表明HBV基因變異與免疫失敗有關(guān)［12］。由于不同基因型常位于不同的地理區(qū)域，相關(guān)的比較試驗(yàn)無法進(jìn)行，因此基因型所產(chǎn)生的作用需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

3 母嬰傳播途徑

3.1 感染的母親傳播給嬰兒的3種途徑。

3.1.1 產(chǎn)前 目前，HBV疫苗和高濃度乙肝免疫球蛋白聯(lián)合，在阻斷HBV母嬰傳播方面已取得了顯著效果。但是，仍有10%的HBV陽性母親所生產(chǎn)的嬰兒逐漸發(fā)展成為慢性乙肝，在臨床實(shí)踐中，HBsAg和HBVDNA（臍帶血清和圍產(chǎn)期血清檢測(cè)被用于HBV宮內(nèi)感染）［13］，圍產(chǎn)期血比臍帶血更準(zhǔn)確，因?yàn)槟殠а赡鼙荒阁w血液所污染。目前認(rèn)為免疫失敗的原因是產(chǎn)前或產(chǎn)中感染，其可能的機(jī)制是：（1）胎盤感染或通過胎盤傳播，子宮內(nèi)HBV感染主要通過胎盤由母體傳播給胎兒，從母體到胎兒HBeAg和HBsAg濃度的下降提示了胎盤內(nèi)，細(xì)胞間HBV的傳播，HBV可感染胎盤中的所有細(xì)胞類型。血清HBVDNA高水平是HBV宮內(nèi)感染發(fā)生的高危因子；（2）母體血經(jīng)胎盤的滲出，早產(chǎn)或自發(fā)性流產(chǎn)，可能導(dǎo)致母體學(xué)和胎兒血的混合，增加了HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)；（3）羊膜腔穿刺，任何原因的羊膜腔穿刺可將母體血帶入宮內(nèi)，因?yàn)榇┐提樞枰?jīng)過腹壁和子宮壁，實(shí)際上有高達(dá)38%的羊膜腔穿刺術(shù)可見明顯的子宮內(nèi)出血，但是現(xiàn)有的研究并沒有明確的證明羊膜腔穿刺術(shù)可增加母嬰傳播率，主要原因可能是依賴于嬰兒的HBsAg水平而非HBVDNA水平；（4）其他機(jī)制，HBV可通過外周血單核細(xì)胞傳播給胎兒［14］。宮內(nèi)傳播也可以通過HBV感染者的卵細(xì)胞和精子傳播。目前，許多細(xì)胞因子的多態(tài)性如r-干擾素和腫瘤壞死因子a的基因，被認(rèn)為與HBV宮內(nèi)感染具有相關(guān)性。分娩時(shí)傳播，目前比較普遍的認(rèn)為母嬰傳播主要發(fā)生于產(chǎn)時(shí)或者臨產(chǎn)時(shí)，因?yàn)樾律鷥阂呙缈梢灶A(yù)防80%～95%的新生兒感染，理論上生產(chǎn)時(shí)HBV感染的危險(xiǎn)因素包括母嬰間血的微量混合或感染液體的吞咽部分胎盤滲血發(fā)生于產(chǎn)中或器械損傷，這些均可導(dǎo)致母體血和胎兒血的混合，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)，目前HBsAg和HBVDNA在孕期HBsAg陽性母親的陰道上皮細(xì)胞，宮頸細(xì)胞，羊水和陰道分泌物標(biāo)本中被檢測(cè)到這些均增加了直接接觸，而直接導(dǎo)致了感染的機(jī)會(huì)。產(chǎn)后傳播，母乳喂養(yǎng)，目前是產(chǎn)后傳播的主要因素，因?yàn)镠BsAg在HBV感染母乳中被發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)多的HBV感染母乳中被發(fā)現(xiàn)，另外，乳頭的破損也可能傳播HBV，但這一途徑不被實(shí)驗(yàn)所支持，因?yàn)橐话阏J(rèn)為這種途徑傳播需要長(zhǎng)期的親密接觸，但是研究指出，母乳喂養(yǎng)和常規(guī)疫苗治療，圍生期感染率相比并無差別，因而對(duì)于接受過疫苗免疫的新生兒，母乳喂養(yǎng)不應(yīng)該被禁止，母乳喂養(yǎng)并不干擾HBV疫苗的免疫應(yīng)答［15］。

3.1.2 產(chǎn)前階段的預(yù)防 HBV免疫球蛋白注射，盡管有報(bào)道認(rèn)為，分娩前注射HBIG可降低母嬰傳播的幾率，但是來自我國(guó)的隨機(jī)對(duì)照表明分娩前HBIg應(yīng)用無助于預(yù)防母嬰傳播的發(fā)生，另外，所有分娩前使用HBIg的母親的新生兒在出生時(shí)均無抗-HBs,他們攝像可能是HBIg轉(zhuǎn)給胎兒需要對(duì)新生兒進(jìn)行被動(dòng)免疫。

有近10%的心聲HBV攜帶者要在早產(chǎn)忍受慢性HBV的病痛盡管進(jìn)行了有規(guī)律的免疫治療，因?yàn)樗麄儊碜杂趯m內(nèi)傳播，免疫療法是否成功主要取決于母親中HBVDNA水平（病毒滴度）一種降低垂直傳播的方法是孕期使用抗病毒藥物，在該期最常應(yīng)用的藥物為拉米夫定。

一項(xiàng)來自10組隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析用于判斷拉米夫定在95名HBV攜帶者母親減少宮內(nèi)傳播的有效性[9]，這項(xiàng)評(píng)估實(shí)驗(yàn)包括出生時(shí)接受免疫治療的新生兒和從24～32周口服拉米夫定的孕婦，給在9～12月時(shí)拉米夫定組的新生兒比對(duì)照組在宮內(nèi)暴漏率和圍產(chǎn)期感染率方面地13%～24%，這一報(bào)道被研究的質(zhì)量所限定[9]但是，一項(xiàng)最新研究表明，拉米夫定可將HBVDNA再降低至3 μg/mg，但在20%的孕婦中，治療3月后病毒的載量持續(xù)上升（>1×107/ml）并持續(xù)變異，這提示需要更多的預(yù)防性抗病毒藥物來預(yù)防傳播。

盡管大多數(shù)的試驗(yàn)來自于拉米夫定的應(yīng)用，但是其他核苷酸類藥物的應(yīng)用可能更好的解決對(duì)于拉米夫定治療耐藥的病例，任何一種口服的核苷酸類似藥物均被FDA列為B類或C類藥物，拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋被列為C類藥物，替比夫定和泰諾福韋被列為B類藥物，一項(xiàng)最新研究證實(shí)了HBVDNA>6 μg/ml的HBeAg陽性病毒血癥母親在妊娠后6個(gè)月服用替比夫定60 mg/d預(yù)防母嬰傳播的有效性這一研究證實(shí)在預(yù)防新生兒HBV傳播方面替比夫定加疫苗由于HBIg和HBV疫苗（0%對(duì)8%），在這一試驗(yàn)中，兩組在產(chǎn)后28周在副作用或先天性畸形方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一試驗(yàn)重新認(rèn)證了來自中國(guó)的研究，該研究在孕28～32周使用替比夫定至產(chǎn)后30 d［16］，所有孩子均接受了主動(dòng)和被動(dòng)免疫預(yù)防，替比夫定組感染率為0%而對(duì)照組為13.3%。

目前，尚未有泰諾福韋用于HBV單一的孕婦的前瞻性研究，但是，作為孕期B類藥物，泰諾福韋已在合并HIV的孕婦治療中證實(shí)了其安全性（部分合并HBV感染）恩替卡韋和阿德福韋被推薦用于孕婦。

3.2 產(chǎn)時(shí)干預(yù)

剖宮產(chǎn)或器械生產(chǎn)，關(guān)于不同生產(chǎn)方式對(duì)HBV母嬰傳播的影響尚有爭(zhēng)論，在母嬰傳播的病例中，一大部分來自于產(chǎn)時(shí)的傳播，相應(yīng)的機(jī)制包括子宮收縮，胎膜破裂和胎兒通過產(chǎn)道為母體感染血液的直接接觸，一項(xiàng)最近的Meta分析（789名患者的隨機(jī)試驗(yàn)）認(rèn)為剖宮產(chǎn)的順產(chǎn)可明顯降低新生兒HBV傳播率（ECS10.5%，經(jīng)陰產(chǎn)28%）這種差異是有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。但是研究方法和隨機(jī)步驟，缺乏單盲步驟，這些均令剖宮產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)有一定不可靠性。仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來確實(shí)剖宮產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)性，另外剖宮產(chǎn)必須在宮縮和羊膜破裂前施行才有優(yōu)勢(shì)［17］。

3.3 產(chǎn)后階段干預(yù)

一項(xiàng)最近的meta分析顯示新生兒HBV感染風(fēng)險(xiǎn)，接受免疫作為28%（安慰劑組對(duì)比）單與疫苗相比就HBIg可受大程度的降低感染風(fēng)險(xiǎn)[18]HBV和HBIg于產(chǎn)后12～24 h內(nèi)使用，隨后進(jìn)行3次預(yù)防對(duì)HBsAg和HBeAg母親的急慢性肝炎的預(yù)防有85%-95%的有效率盡管臨床研究?jī)H評(píng)估了產(chǎn)后24 h內(nèi)使用HBV疫苗和HBIg的有效性，但有研究指出HBIg暴露72 h后的使用仍具有相當(dāng)?shù)挠行?，HBV疫苗和HBIg對(duì)HBsAg陽性/HBeAg陰性嬰兒出生與HBsAg陽性/HBeAg陽性而可能有相同的有效性。

HBV疫苗可單獨(dú)使用于某些偏遠(yuǎn)地區(qū)，因?yàn)槟阁wHBsAg無法經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室的評(píng)估，在隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)出生后12 h內(nèi)有接種HBV疫苗（不含HBIg）可預(yù)防70%～95%的圍產(chǎn)期HBV感染而這些新生兒的母親HBsAg和HBeAg均陽性HBV高發(fā)地區(qū)研究指出生后即使使用首劑HBV疫苗可高效預(yù)防HBV傳播，第二劑在1～2月齡時(shí)使用，而6～8月時(shí)使用第3劑。

所有孕婦均應(yīng)在產(chǎn)前接受有計(jì)劃的HBsAg檢測(cè)，盡管他們之前可能接受過檢測(cè)或疫苗的接種，高危的孕婦（有毒品注射史，有多個(gè)性伴侶或性伴侶HBsAg陽性的，有性傳播疾病治療史的或近期注射過毒品或藥品的）和臨床肝病孕婦應(yīng)該在入院生產(chǎn)前進(jìn)行檢測(cè)。

4 乙肝病毒攜帶孕婦的管理

4.1 有妊娠要求慢性乙肝女性的處理

EASL2012指南強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用HBV治療前應(yīng)將懷孕年齡作為家庭計(jì)劃的部分。應(yīng)告知孕婦如可能，懷孕時(shí)藥物用安全劑量，如果一名沒有肝纖維化的婦女計(jì)劃近期懷孕，其應(yīng)該延遲治療方案直至孩子出生，如果一名有肝纖維化或肝硬化的婦女計(jì)劃懷孕，那應(yīng)該在限定的時(shí)間段給與PEG-IFN治療，必須指出PEG-IFN治療期間需要有效地避孕措施。如果PEG-IFN失敗，那懷孕也需使用核苷酸類似物進(jìn)行維持治療。替諾福韋是該種情況的最佳選擇。

Apasl2012指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于孕齡期患者，更推薦非孕患者應(yīng)用IFN，孕期是否應(yīng)用需要商榷。孕期可應(yīng)用B類核苷酸類似物治療。

4.2 服藥期間懷孕或孕期診斷為HBV感染的處理

對(duì)于HBV治療期間發(fā)現(xiàn)懷孕的女性，其處理方案必須是個(gè)體化的，對(duì)于該情況鼻血決定治療是否停止，鑒于此必須考慮母親和胎兒的健康情況。胎兒方面主要考慮胚胎期暴露于藥物的安全性。

單從胎兒方面講，停止治療是可選的，尤其是母親希望不給胎兒帶來負(fù)面影響，母親方面主要考慮停藥或繼續(xù)治療對(duì)肝炎的近期或遠(yuǎn)期進(jìn)展影響。首先確定可否安全停用抗病毒藥物，在未懷孕的女性早期抗病毒研究中安全性停藥是不可取代。總的來說，如果患者已有中度肝纖維化，HBVDNA水平會(huì)發(fā)生反彈，出現(xiàn)顯著的肝炎發(fā)作癥狀，但如果肝硬化或肝炎處于進(jìn)展期，停止藥物治療帶來的結(jié)果是不可彌補(bǔ)的。

總的來說，停藥所致的嚴(yán)重后果發(fā)生率相對(duì)較低，對(duì)于非進(jìn)展性肝硬化孕婦可間斷性用藥以防止胎兒的持續(xù)感染也可能是一種可選的方法。

EASL2012指南強(qiáng)調(diào)抗HBV治療期間懷孕，治療方案需要進(jìn)行重新評(píng)估，處于肝硬化進(jìn)展期病人需限制性使用藥物，PEG-FIN必須停止，并更換為FDA推薦的B類核苷酸類似物，而C類核苷酸類似物，尤其是阿德福韋和恩替卡韋應(yīng)被更換為B類藥物，而在B類藥物中，替諾福韋效果更優(yōu)，因其有高效屏障和可信的安全數(shù)據(jù)。

EASL2012指南強(qiáng)調(diào)，如果一個(gè)孕婦未經(jīng)過抗HBV治療或是治療中斷，應(yīng)該對(duì)孕婦進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)橛懈窝妆l(fā)的可能，尤其是在產(chǎn)后。

5 小結(jié)

慢性乙肝感染，在孕婦中常表現(xiàn)的比較溫和但是產(chǎn)后容易爆發(fā)。乙肝病毒對(duì)妊娠的影響通常不大，但是這也取決于肝病的嚴(yán)重程度。孕期所有的治療方案必須對(duì)母體和嬰兒的健康進(jìn)行評(píng)估。母嬰傳播通過免疫治療降到最小化，但是高水平的病毒血癥常是免疫治療失敗的危險(xiǎn)因子。在妊娠的最后時(shí)期進(jìn)行乙肝控制包括識(shí)別乙肝病毒水平，評(píng)估乙肝嚴(yán)重程度，抗病毒治療是最有效的降低母嬰傳播的方法。是否使用抗病毒藥物應(yīng)采用個(gè)性化原則。進(jìn)行感染檢測(cè)以及免疫接種對(duì)于新生兒是必要的。

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