高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及其臨床意義

祖 權(quán) 綜述，關(guān)立克 審校 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 133200)

許多研究已經(jīng)證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其致病機(jī)制考慮與內(nèi)皮功能損傷，脂質(zhì)代謝異常，氧化應(yīng)激，血管平滑肌異常增生及體內(nèi)凝血纖溶平衡失調(diào)相關(guān)，近年來內(nèi)皮祖細(xì)胞的促血管生成作用在改善缺血性心肌病遠(yuǎn)期預(yù)后的研究成為新的熱點(diǎn)，有實(shí)驗(yàn)證明高同型半胱氨酸能抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與遷移，明確高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬的關(guān)系，有助于我們對(duì)心腦血管疾病的控制及預(yù)防。

1 同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(Hcmocy steine，Hcy)是蛋氨酸通過一系列的依賴腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)的中間產(chǎn)物，是一非蛋白構(gòu)成型含硫氨基酸，與同型半胱氨酸代謝相關(guān)的胱硫醚－B－合成酶和5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變可導(dǎo)致酶活性下降，一些基本的微量營養(yǎng)物質(zhì)，維生素B6、維生素B12及葉酸的攝入不足均可影響血漿同型半胱氨酸水平。高同型半胱氨酸血癥為同型半胱氨酸代謝異常的產(chǎn)物，因獲得性或遺傳因素使血漿中同型半胱氨酸濃度持續(xù)高于15 μmol/L，稱為高同型半管氨酸血癥。同型半胱氨酸與血管病變存在劑量依賴關(guān)系，為動(dòng)靜脈血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿同型半胱氨酸每升高3 μmol/L，卒中發(fā)生率增加19%，缺血性心臟病發(fā)生率增加11%［1］。

2 同型半胱氨酸與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 Hcy 與血管內(nèi)皮損傷:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)大量白細(xì)胞聚集，其中包括單核細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮和管壁，繼而炎性反應(yīng)擴(kuò)大，血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移。美國貝勒醫(yī)學(xué)院曾研究顯示，在硫醚－p－合成酶(cystatltionine 一p 一synthase，CBS)基因敲除的小鼠模型上證實(shí)血漿同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS 的活性，導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)皮功能的障礙。同時(shí)還在細(xì)胞模型上證實(shí)了同型半胱氨酸能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［2］。由一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能在高同型半胱氨酸血癥時(shí)明顯受損［3］。另有實(shí)驗(yàn)證明同型半胱氨酸削弱了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶的濃度，使一氧化氮氧化作用增強(qiáng)，增強(qiáng)了細(xì)胞損傷效應(yīng)［4］。Tsai［5］等認(rèn)為同型半胱氨酸有促進(jìn)氧化生成的作用，使血管內(nèi)皮受損，繼而脂質(zhì)堆積及血小板大量聚集形成粥樣硬化。早在1974 年就有人通過給狒狒靜脈注射Hcy 導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物內(nèi)皮損傷。de Jong 等［6］通過對(duì)Hcy升高的外周動(dòng)脈阻塞性疾病患者，檢測其內(nèi)皮受損的標(biāo)記蛋白，其血漿馮維爾布蘭德因子(VWF)有明顯升高的趨勢。進(jìn)一步在體外證實(shí)了Hcy 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有毒性作用。

2.2 Hcy 與氧化應(yīng)激:半胱氨酸在體內(nèi)的濃度遠(yuǎn)高于Hcy 水平，作為同樣的含硫氨基酸，，雖然它也能產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，但并不引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷［7］，Hcy 通過影響細(xì)胞呼吸而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，其在自氧化的過程中能產(chǎn)生大量的活性氧，從而誘發(fā)血液中脂蛋白Hcy 的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可致LDL 的氧化及斑塊的其他成分構(gòu)成，在很大程度上解釋了Hcy 誘導(dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化損傷和抗NO 的血管舒張作用而致內(nèi)皮功能損害［8－10］。

一氧化氮合酶、氧化產(chǎn)生的同型半胱氨酸硫內(nèi)脂、一氧化氮通路、干擾細(xì)胞L－精氨酸、等多種途徑損傷細(xì)胞［11］。當(dāng)內(nèi)皮受損傷造成一氧化氮生成發(fā)生障礙時(shí)，因一氧化氮具有抗血漿同型半胱氨酸的作用，即促使了血漿同型半胱氨酸毒性的加強(qiáng)［12－13］。同型半胱氨酸具有明顯的超氧化作用，通過脂質(zhì)過氧化引起內(nèi)皮細(xì)胞損害，同型半胱氨酸的濃度與其誘發(fā)低密度脂蛋白體外氧化修飾的程度相關(guān)，同型半胱氨酸與低密度脂蛋白共同作用于動(dòng)脈粥樣硬化的形成［14］。

2.3 Hcy 與血管平滑肌的作用:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hcy 增加可使小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞DNA 合成增加，同時(shí)Hcy 能通過對(duì)低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，產(chǎn)生氧化的LDL( OXLDL)，OX－LDL 還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖，使靜止期的VSMC 進(jìn)行分化增殖及合成，引起VSMC 分泌大量的纖維蛋白，同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，纖維蛋白形成粥樣斑塊的纖維帽能使血管內(nèi)膜中層增厚［15］血管壁的增厚影響血管最大擴(kuò)張能力，從而使血管舒張功能下降［16］。

大量的實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論:同型半胱氨酸存在促血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，其增殖程度與同型半胱氨酸的作用時(shí)間及濃度呈正相關(guān)。血管平滑肌細(xì)胞過度增殖并游移到巨噬細(xì)胞的脂肪條紋中，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，且促使脂肪條紋進(jìn)展為纖維脂肪病變，再發(fā)展為纖維斑塊，成為動(dòng)脈粥樣硬化的形成基礎(chǔ)［17－18］。

2.4 HHcy 抑制血管再生:血管再生是受嚴(yán)格調(diào)控的病理?xiàng)l件下的血管生成，其意義與血管發(fā)育不同。首先，血管內(nèi)皮細(xì)胞上生長因子受體被激活;其次，內(nèi)皮細(xì)胞被活化釋放蛋白酶以進(jìn)一步降解基底膜［19］。內(nèi)皮細(xì)胞遷移然后繁衍形成周圍基質(zhì)及萌芽狀機(jī)構(gòu)，芽狀機(jī)構(gòu)擴(kuò)大形成環(huán)形，最后形成完整的血管腔。2009 年Andrew 實(shí)驗(yàn)組證明鋪定蛋白A2 可介導(dǎo)血管外纖維蛋白溶解，HHcy 通過阻斷這一過程打破纖維蛋白穩(wěn)態(tài)，并抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。有實(shí)驗(yàn)證明Hcy 抑制小鼠主動(dòng)脈環(huán)微血管生成，Hcy 可以減低肝細(xì)胞生長因子(HGF)的表達(dá)，從而抑制血管再生。其抑制程度與Hcy 濃度存在正相關(guān)，研究顯示［20］Hcy 抑制了內(nèi)皮細(xì)胞參與的傷口愈合，其主要原理為激活了親代謝性谷氨酸鹽受體5 影響血管內(nèi)皮，Hcy還可以通過抑制HGF 的合成與分泌從而抑制血管再生。

實(shí)驗(yàn)采用內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療，進(jìn)一步證明在心肌梗死后，內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管再生過程中起著作用，細(xì)胞治療已經(jīng)成為為挽救心梗后患者心功能，并提高存活率的的方法，實(shí)驗(yàn)同時(shí)證明在高同型半胱氨酸組中，心肌梗死后2 周及6 周的外周血來源內(nèi)皮祖細(xì)胞比例明顯低于對(duì)照組，并且HHcy 直接抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與遷移，其抑制程度與濃度相關(guān)，以致心肌梗死后的血管再生受到抑制，從而增加了高同型半胱氨酸血癥小鼠的心梗死亡率［21］。

3 高同型半胱氨酸血癥的藥物治療

近年來大量研究顯示葉酸及維生素B 族的攝入可有效降低血漿中同型半胱氨酸的水平，其中單獨(dú)應(yīng)用維生素B 對(duì)降低Hcy 水平效果不明顯，單獨(dú)應(yīng)用葉酸可顯著降低Hcy 水平，聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用［22］。葉酸通過有效減少同型半胱氨酸介導(dǎo)的超氧陰離子產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激對(duì)腎臟的損傷，現(xiàn)徐希平等人研究的依那普利葉酸片作為全球唯一獲準(zhǔn)治療同型半胱氨酸血癥升高的藥物已取得良好臨床療效。

也有研究表明阿托伐他汀［23］可以降低血漿中Hcy 水平，人參皂苷［24］及通心絡(luò)［25］可以減輕HHcy 對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，對(duì)HHcy 所致的血管病變起到防治作用。?；撬幔?6］作為Hcy生物效應(yīng)拮抗劑是Hcy 終末代謝產(chǎn)物之一，牛磺酸可下調(diào)血漿蛋氨酸水平，抑制同型半胱氨酸水平升高。有實(shí)驗(yàn)提示減肥手術(shù)后甜菜堿缺乏可能是導(dǎo)致其高同型半胱氨酸血癥的主要原因。Steenge 等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甜菜堿對(duì)降低空腹Hcy 升高效果較葉酸差，但作為再甲基化途徑中的甲基抗體，在蛋氨酸負(fù)荷后其降低血漿Hcy 效果優(yōu)于葉酸［27］。異黃酮可以抑制Hcy所致的細(xì)胞毒性、凋亡、DNA 損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及神經(jīng)毒性作用，損傷和神經(jīng)毒性作用，對(duì)Hcy 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著保護(hù)作用［28］。中藥健脾化痰方( 黨參、蒼術(shù)、天竺黃、煮半夏、黃芪、皂刺、山楂、膽南星、絞股藍(lán)、荷葉)已被證明可有效降血漿Hcy 濃度［29］，基因突變及遺傳代謝酶的缺陷是HHcy 產(chǎn)生的重要機(jī)制之一，基因治療是最根本及有效的治療［30］。

目前，維生素B12、葉酸、維生素B6、甜菜堿是治療HHcy常見的治療措施，中藥和基因治療方法也逐步被大家所認(rèn)知，利用內(nèi)源性Hcy 拮抗劑、異黃酮及阿托伐他汀防治Hcy 也已取得初步成效，HHcy 與許多疾病密切相關(guān)，從臨床意義上講，降低血漿Hcy 水平可緩解HHcy 導(dǎo)致的組織器官病變損傷，從而為相關(guān)疾病的防治提供新策略。

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