抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼類似物的合成及抗腫瘤活性研究

羅媛

(培力(南寧)藥業(yè)有限公司 廣西南寧 530007)

癌癥是威脅人類生命安全的惡性腫瘤疾病,其死亡率僅次于心腦血管疾病,隨著臨床的研究發(fā)現(xiàn),癌變的主要原因是細(xì)胞周期的失控,細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)增值成分的過(guò)度表達(dá)或是缺失都會(huì)造成細(xì)胞周期失控,從而導(dǎo)致癌變的發(fā)生。傳統(tǒng)治療癌癥的藥物主要是細(xì)胞毒類藥物,臨床研究已逐漸轉(zhuǎn)向了腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的通路為原理的新型腫瘤藥物。傳統(tǒng)的藥物主要針對(duì)DNA、RNA等與細(xì)胞生存有關(guān)的成分,使得藥物的選擇性低,治療的毒性大。信號(hào)傳導(dǎo)通路主要在于區(qū)別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異,因此具有更高的選擇性。

1 抗癌藥物的研究進(jìn)展

1.1 傳統(tǒng)的抗癌藥物

烷化劑是一種閑親電性基團(tuán)的化合物,能夠在人體內(nèi)形成電子活潑的中間體或是其他的親電性基團(tuán),其能夠使生物大分子比如DNA等發(fā)生共價(jià)結(jié)合,使得DNA分子發(fā)生斷裂,其在抑制腫瘤細(xì)胞活躍性的同時(shí),對(duì)于身體內(nèi)其他生長(zhǎng)比較快的細(xì)胞比如腸上皮細(xì)胞等也會(huì)產(chǎn)生同樣的抑制作用,從而會(huì)出現(xiàn)很多的不良反應(yīng),比如脫發(fā)、惡心、嘔吐等?？勾x藥物也是抗腫瘤藥物的一種,其通過(guò)干擾DNA中所需嘌呤、嘧啶等成分,從而阻斷腫瘤細(xì)胞生存的重要代謝途徑,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡?？勾x的藥物成分與代謝物的成分相似,都是改變代謝物的結(jié)構(gòu),具有代表性的藥物有嘧啶拮抗物等。

1.2 影響細(xì)胞傳導(dǎo)的藥物

藥物的研究發(fā)現(xiàn),分子靶點(diǎn)類藥物在抗腫瘤的藥物中發(fā)揮了重要的作用,在信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子中,蛋白激酶是種類最多的成分,其原因在于基因的異?；顒?dòng)造成了腫瘤因子的啟動(dòng)和惡性演變,因此蛋白激酶在抑制其活性的理論和實(shí)踐都是可實(shí)現(xiàn)的,并且具有選擇性高、選擇余地大的特點(diǎn),具有代表性的蛋白就是酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸蛋白激酶與細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)有著直接的關(guān)系,其是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制中心,蛋白激酶的表達(dá)過(guò)度是誘發(fā)腫瘤的重要原因,在基因突變或是重組的過(guò)程中,通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)的異常、障礙等倒是細(xì)胞的生長(zhǎng)周期收到破壞,使得腫瘤出現(xiàn)。蛋白酪氨酸激酶是具有酪氨酸活性的蛋白質(zhì),分為受體型和非受體型兩種,可以催化三磷酸腺苷上的膦酸基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)酪氨酸的殘基上,使之發(fā)生磷酸化,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由于大部分的腫瘤細(xì)胞中都含有酪氨酸氨基酶,因此基于靶向的酪氨酸氨基酶抑制劑成為了目前臨床抗癌的首選藥物。

2 抗癌藥物達(dá)沙替尼

隨著抗癌藥物的應(yīng)用,一些患者對(duì)于酪氨酸蛋白激酶抑制劑具有可一定的耐藥性,因此第二代的激酶靶向藥物達(dá)沙替尼被研究使用,其結(jié)構(gòu)與酪氨酸激酶不同,其結(jié)構(gòu)對(duì)于激酶的抑制能力是原來(lái)的25倍,并且藥效持久,抑制效果好,其還能夠抑制腫瘤因子的活性,因此由于基因的過(guò)度激活產(chǎn)生的腫瘤具有很好的治療效果。達(dá)沙替尼主要應(yīng)用在治療慢性骨髓性白血病,對(duì)于有其他藥物腦藥性的淋巴細(xì)胞疾病等也具有很好的效果。達(dá)沙替尼在一定的濃度下可以抑制多種酪氨酸氨基酶的活性,能夠治療BCR-ABL過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的骨髓性白血病和細(xì)胞性白血病,并且不具有耐藥性。通過(guò)臨床治療發(fā)現(xiàn),其通過(guò)對(duì)酪氨酸激酶的靶向作用,可以抑制骨髓內(nèi)病變白細(xì)胞的過(guò)度增值,恢復(fù)正常白細(xì)胞、血小板的數(shù)量,但是其治療也會(huì)出現(xiàn)一些副作用,比如發(fā)熱、胃腸道出血、血小板減少、肺炎、呼吸困難、心臟衰竭、腹瀉等。

3 抗癌類似物的設(shè)計(jì)合成

研究發(fā)現(xiàn),2-氨基-5-羥基噻唑可以很好的抑制血管緊張素的活性,作為達(dá)沙替尼的類似物,其在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面具有很好的作用。達(dá)沙替尼類藥物主要作用于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制血管的生成,使得腫瘤細(xì)胞的死亡,研究表明,其對(duì)于HT-29等腫瘤細(xì)胞都有很好的抑制作用。采用體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞測(cè)定化合物,分析其對(duì)于腫瘤細(xì)胞株群的殺傷作用,從而進(jìn)行抗腫瘤藥物的篩選。實(shí)驗(yàn)中常用的腫瘤細(xì)胞株是白血病細(xì)胞K562,合成方法為MTT法。β-乙氧基丙烯酰氯是合成中非常重要的中間體,在合成中,原料為草酰氯和乙烯基乙醚,通過(guò)低溫加成和高溫脫碳后蒸餾獲得β-乙氧基丙烯酰氯,但是需要注意加工的溫度要控制在120℃。此種合成的方法簡(jiǎn)單易行,并且可以進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)。對(duì)于合成的藥物進(jìn)行活性研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)于小鼠肝癌株具有很好的抑制、殺傷作用,抑制率大約在35%左右,具有很好的活性。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床抗癌藥物的研究轉(zhuǎn)向了阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的通路,采用酪氨酸蛋白激酶具有很好的癌癥細(xì)胞移植作用,針對(duì)性其耐藥性,達(dá)沙替尼發(fā)揮了更好的價(jià)值,研究其藥物的類似物,可以很好的抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制其細(xì)胞傳導(dǎo)的信號(hào),藥物的合成也具有很高的活性價(jià)值,在臨床的治療中可以應(yīng)用。

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