Caveolin-1對(duì)2型糖尿病周圍血管病變的作用及機(jī)制

張俠陵 熊國祚

(南華大學(xué)第二附屬醫(yī)院 湖南衡陽 421000)

1 糖尿病周圍血管病變發(fā)生機(jī)制

糖尿病周圍血管病變是由于多種因素作用于不同發(fā)病環(huán)節(jié)、影響多種分子機(jī)制導(dǎo)致的[2]。糖尿病病人,出現(xiàn)胰島素抵抗、內(nèi)分泌失調(diào)、代謝紊亂以及血液流變學(xué)等因素改變。導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、糖基化終末產(chǎn)物形成[3]及蛋白激酶C(PKC)激活、氧化應(yīng)激等病理變化。而紊亂的內(nèi)皮細(xì)胞功能,又引起一氧化氮活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子、內(nèi)皮素-1活性、血管緊張素等因子發(fā)生改變。

有研究表明,敲除Caveolin-1基因的大鼠,其脂肪組織中胰島素受體下調(diào)90%,明顯呈現(xiàn)胰島素抵抗[4],并且也證明Caveolin-1在格列美脲誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞釋放胰島素過程中起重要作用[5]。有學(xué)者推測(cè):略微增加的Caveolin-1在高糖引起的應(yīng)激環(huán)境中加劇糖尿病引起的其他并發(fā)癥,如:糖尿病下肢血管病變[6],只有較高濃度的Caveolin-1才發(fā)揮促血管生成的有益效應(yīng)。

2 Caveolae /Caveolin-1 概述

Caveolae 是一種細(xì)胞質(zhì)膜向內(nèi)凹陷所形成的特化細(xì)胞質(zhì)膜囊狀結(jié)構(gòu),稱為細(xì)胞質(zhì)膜微囊,在脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型肺泡細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和橫紋肌細(xì)胞中含量豐富。Caveolae主要由脂類和蛋白質(zhì)組成,其胞質(zhì)面由一層膜外衣覆蓋,這層外衣的主要成分是小凹蛋白(Caveolin)家族,該家族有三個(gè)成員,分別為Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3,現(xiàn)在認(rèn)為,Caveolin-1起主要生物學(xué)作用。

2.1 Caveolin-1的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能

Caveolin-1作為一種敏感型載體在內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)過程中發(fā)揮作用[7]。細(xì)胞膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)是維持細(xì)胞膽固醇動(dòng)態(tài)平衡的主要機(jī)制,這一機(jī)制的破壞,被認(rèn)為是泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)之一。研究顯示,細(xì)胞攝取低密度脂蛋白(1ow density lipoprotein,LDL)后,其中的大部分膽固醇最終被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜caveolae區(qū)域,然后出胞[8]。有學(xué)者通過天然和氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞為模型,觀察caveolin一1表達(dá)的變化及其對(duì)細(xì)胞膽固醇代謝的影響步說明,caveolin-1及其介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和流出對(duì)VSMC膽固醇平衡的自調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用[9]。由此可以得出血管平滑肌細(xì)胞caveolin一1低表達(dá),可能是導(dǎo)致細(xì)胞膽固醇代謝障礙、誘導(dǎo)平滑肌源性泡沫化細(xì)胞形成的分子機(jī)制之一。在糖尿病周圍血管病變中這一機(jī)制在其過程中影響尚不明確。

2.2 Caveolin-1 與VEGF的關(guān)系

VEGF可促進(jìn)血管再生、促進(jìn)一氧化氮(NO)的釋放、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流、增加胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)、激活蛋白激酶G。VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等細(xì)胞生長因子及其受體增加,能夠促進(jìn)血管新生。當(dāng)組織出現(xiàn)缺血時(shí),機(jī)體可代償性地上調(diào)VEGF等血管新生促進(jìn)因子的表達(dá),進(jìn)而生成新的側(cè)枝循環(huán)從而促進(jìn)血管新生,而VEGF生物活性的發(fā)揮需要Caveolin-1的參與和調(diào)控[10]。通過上調(diào)Caveolin-1和Caveolin-2的表達(dá),VEGF增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)中吞飲小泡的數(shù)量從而調(diào)控血管生成。

2.3 Caveolin-1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用

內(nèi)皮細(xì)胞遷移是血管生成的重要步驟,在遷移過程中,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Caveolin-1和Caveolae呈極性分布。在平面移動(dòng)過程中,Caveolin-1和Caveolae集中在內(nèi)皮細(xì)胞后部,在穿過濾膜孔的三維移動(dòng)過程中,細(xì)胞后部的Caveolin-1從Caveolae中釋放出來,在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)重新分布在細(xì)胞前端。而Caveolin-1的Tyr14磷酸化是Caveolin-1在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)極化分布的前提條件[11]。Caveolin-1表達(dá)下調(diào)后,內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)受到抑制。因此,Caveolin-1蛋白具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的功能[12]。

2.4 Caveolin-1在AKT信號(hào)通路中的作用

AKT又稱蛋白激酶B,是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,也是磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的下游靶蛋白之一,參與調(diào)節(jié)多種生命活動(dòng)[13]。通過上調(diào)PI3K/AKT通路可使多種重要生長因子發(fā)揮促血管生成的生物學(xué)功能。而表皮成纖維細(xì)胞中Caveolin-1能增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄生長因子β誘導(dǎo)的PI3K-AKT信號(hào)通路。研究表明,在轉(zhuǎn)染Caveolin-1質(zhì)粒的急性下肢缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?腓腸肌肌肉組織中的微血管/肌纖維束比值明顯增大。這可能解釋Caveolin-1在糖尿病大鼠下肢缺血部位過表達(dá)時(shí)具有促進(jìn)血管生成的作用,這為治療糖尿病下肢血管病變提供了新的思路和方法[14]。

2.5 Caveolin-1對(duì)糖尿病血管病變的雙向調(diào)控作用

目前對(duì)Caveolin-1在糖尿病血管病變中的作用的說法不一。現(xiàn)在認(rèn)為Caveolin-1作為血管新生促進(jìn)劑和抑制劑作用的共同靶點(diǎn)。眾多研究表明Caveolin-l參與血管生成的多個(gè)環(huán)節(jié),且多數(shù)研究支持Caveolin-1有促進(jìn)血管生成的作用[15]。在缺血再灌注后,Caveolin-1基因剔除小鼠的血管功能不能恢復(fù),對(duì)VEGF刺激無反應(yīng)。Jasmin等[16]在這種基因剔除小鼠中導(dǎo)入Caveolin-1,上述過程可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。但如果導(dǎo)入的Caveolin-1水平過高,則eNOS 的活性被抑制,NO產(chǎn)生和血管生成也受到影響。這可能與Caveolin-1在血管生成的不同時(shí)期表達(dá)不同有關(guān),在增殖期時(shí)Caveolin-1的表達(dá)下調(diào),在分化期時(shí)Caveolin-1的表達(dá)上調(diào)。

2.6 Caveolin-1和血管平滑肌細(xì)胞的關(guān)系

血管平滑肌的增殖對(duì)糖尿病血管病變的血管再生有重要作用。血管平滑肌細(xì)胞中含有豐富的Caveolae 和Caveolin-1。對(duì)于平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Caveolin-1可能起重要作用。研究證明,Caveolin-1可以調(diào)節(jié)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路來控制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[17]。Caveolin-1阻止血管緊張素受體-1(AT1R)和表皮生長因子受體(EGFR)在Caveolae 的雙向轉(zhuǎn)運(yùn),從而抑制血管緊張素Ⅱ?qū)GFR的活化來介導(dǎo)血管平滑肌的增殖。

3 結(jié)語

Caveolin-1參與了糖尿病周圍血管病變及血管新生過程,糖尿病周圍血管病變是導(dǎo)致患者足部潰瘍遷延不愈、下肢壞疽和截肢的重要原因。因此,治療性血管新生成為康復(fù)的新方法。如果我們能闡明Caveolin-1促血管新生的作用機(jī)理,就能為臨床治療疾病提供新的醫(yī)療思路和新型藥物靶點(diǎn)。

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