心肌缺血的“太陽系”新概念

◆文 解紅玉 劉媛 焦艷 楊丹丹

科學(xué)界對缺血性心臟病發(fā)病機制做出最新闡釋

長期以來，人們一直認為，慢性阻塞性冠狀動脈疾?。–AD）與缺血性心臟病（IHD）之間是1 對1 的關(guān)系。我國學(xué)術(shù)界習(xí)慣性將IHD 翻譯為“冠心病”，這就進一步假設(shè)了CAD 與IHD 的等同關(guān)系。然而，近來研究發(fā)現(xiàn)，慢性冠脈狹窄與IHD 之間的關(guān)系并非如此簡單。

冠脈狹窄與缺血性心臟病并非對應(yīng)關(guān)系

臨床實踐中認為，冠狀動脈狹窄≥50%診斷為冠心?。华M窄≥85%為臨界狹窄，應(yīng)進行介入治療，即50%/85%法則。而這一法則卻來自動物實驗數(shù)據(jù)。近期大樣本人群的長期隨訪研究否定了這一傳統(tǒng)觀點：臨界的冠脈狹窄見于90%的急性或慢性IHD；但在沒有IHD 的對照人群中，高達50%存在臨界冠脈狹窄。進一步研究發(fā)現(xiàn)，30.6%的患者冠脈完全正?；蚪咏！＿@些研究證明，冠脈狹窄與IHD 之間并不存在1 對1 的關(guān)系，無論是否存在嚴重的冠脈狹窄都有可能出現(xiàn)IHD。因此，IHD 的診斷和治療不應(yīng)建立在嚴重冠脈狹窄的基礎(chǔ)上。

解除冠脈狹窄不能改善IHD 的預(yù)后

“50%法則”包含一個重要的假設(shè)是，如果冠脈狹窄程度與IHD 之間的確存在對應(yīng)關(guān)系，那么解除冠脈狹窄應(yīng)能改善IHD 患者的長期預(yù)后。然而COURACE研究提示，即使解除冠狀動脈狹窄也不一定能帶來預(yù)后獲益。而在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者中令人失望的PCI 療效常被歸咎于血運重建不徹底、支架內(nèi)再狹窄或者患者本人因素。

這些研究結(jié)果并非否定再血管化治療在急性ST 段抬高心肌梗死患者中的積極作用，但再血管化治療不能改善慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)后和心絞痛再發(fā)率，表明再血管化治療只能解除冠脈狹窄而不能治愈心肌缺血。

“心肌細胞中心說”挑戰(zhàn)“狹窄斑塊中心說”

近年來，學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，缺血性心臟病的發(fā)生機制是一個“多元制”，而冠脈狹窄只是機制之一。導(dǎo)致IHD 的其他機制包括冠狀動脈自發(fā)性血栓形成、痙攣、炎癥、微血管功能異常、內(nèi)皮功能異常和新生血管等。

整合這些證據(jù)，一批國際心血管病著名學(xué)者提出新的“哥白尼革命”。500年前，哥白尼挑戰(zhàn)羅馬天主教的“地球中心說”，提出了更加科學(xué)的“太陽中心說”。而一個新的整合IHD 多元發(fā)病機制的“心肌細胞中心說”將挑戰(zhàn)禁錮醫(yī)學(xué)界30 多年的“狹窄斑塊中心說”。學(xué)者們提出了缺血性心臟病發(fā)病機制的“太陽系”新概念：以心肌細胞為太陽，以嚴重冠脈狹窄、炎癥、血小板和凝血、血管痙攣、微血管功能異常和內(nèi)皮功能異常為六大行星。強調(diào)微血管病變是2013 年歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病（ESC SCAD）指南的重要亮點，忽視冠狀動脈微血管病變將難以根本解決心肌缺血。

缺血性心臟病治療已進入“微時代”

根據(jù)IHD 的“太陽系”新概念，Pepine CJ 和Douglas PS 兩位學(xué)者提出了IHD 的新分類，他們建議將此綜合征分為血管病因和非血管病因兩大類，前一類包括冠狀動脈的大血管和微血管以及其他容量血管的病變，后一類包括心肌細胞間、細胞內(nèi)和線粒體病變以及血管外膜的脂肪細胞和細胞間的肥大細胞病變。盡管如何在臨床上識別這些病變?nèi)杂写钊胙芯?，但對于有心絞痛癥狀或負荷試驗陽性而冠脈造影顯示為輕度狹窄的患者，應(yīng)作為微血管病變的高危人群進行藥物治療。

KATP通道是冠脈微血管病變治療的新靶點。既往研究提示，KATP通道分布廣泛，但根據(jù)不同結(jié)構(gòu)存在組織特異性。尼可地爾的主要作用靶點是微血管平滑肌細胞。當細胞膜KATP通道開放時，K+外流增加，細胞膜超極化，最終使細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，引起微血管平滑肌擴張。值得注意的是，這一系列作用須通過調(diào)控T 型鈣通道才能實現(xiàn)，而T 型鈣通道主要分布在冠狀動脈微血管。尼可地爾的另一個作用靶點是心肌細胞線粒體，通過開放線粒體膜上的KATP通道介導(dǎo)諸如缺血預(yù)適應(yīng)、減少心肌細胞凋亡等心臟保護作用。尼可地爾的這一雙重保護作用對急性嚴重性心肌缺血性疾病的作用已被臨床研究證實。隨著我國重大新藥創(chuàng)造項目——“注射用尼可地爾”瑞科喜的成功研發(fā)上市，上海、天津、山東、河北、福建等多地學(xué)者正在對適應(yīng)人群應(yīng)用國際最先進的治療方案。

目前，缺血性心臟病治療已經(jīng)進入“微時代”，重視尼可地爾等微血管病變治療藥物的應(yīng)用，對挽救心肌、挽救生命有十分重大的意義。