蛋白及多肽藥物干粉吸入劑研究新進(jìn)展

劉偉（北京防化學(xué)院，北京 102205）

當(dāng)前，在蛋白及多肽類藥物的研究中，肺部給藥由于吸收面積大、藥物利用度高、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，逐漸受到了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。肺部給藥的常用劑型為干粉入劑，其作用在于增加藥物的穩(wěn)定性[1]。另外，肺部給藥容易受到各種因素的影響，要提高治療的效果，必須采取針對(duì)性的措施，增加藥物的沉積量。在此基礎(chǔ)上，本文對(duì)蛋白及多肽藥物干粉吸入劑進(jìn)行研究。

1 干粉吸入劑的特點(diǎn)

干粉吸入劑是一種新型制劑，以固體粉末藥物為主，并與適合的載體進(jìn)行混合，主要的存在方式為膠囊；有兩大類型，分別為載體型、無(wú)載體型。將蛋白及多肽類制作成干粉吸入劑增加了藥物的穩(wěn)定性，使吸收率得到了提升。

2 常見(jiàn)的藥物微粉化制備技術(shù)

干粉吸入劑在制備的過(guò)程中，首先需要制備藥物微粉。同時(shí)，實(shí)施肺部給藥時(shí)，容易與呼吸道產(chǎn)生碰撞，從而影響藥物的沉降。因此，要求藥物顆粒的動(dòng)力學(xué)粒徑在0.5—5μm之間。如果粒子半徑過(guò)小，雖然擴(kuò)散的范圍比較廣，但是容易從氣流中排出，不利于吸收。常見(jiàn)的藥物微粉制備技術(shù)有：

2.1 磨粉碎法

蛋白質(zhì)粗粉在制備可吸入粉末時(shí)，主要采用噴射磨、錘擊磨，以及膠體磨等技術(shù)。然而，使用磨粉碎法也存在一定的局限性。最大的缺點(diǎn)為：在碾磨的過(guò)程中，微粉顆粒容易產(chǎn)生靜電的作用，從而降低藥物的物理穩(wěn)定性。

2.2 噴霧干燥法

在噴霧干燥技術(shù)下，可以將活性藥物分子溶液制備成干燥的細(xì)粉。同時(shí)，材料的溫度在蒸發(fā)作用下，比干燥空氣溫度低，非常適合熱不穩(wěn)定藥物的制備。因此，將該技術(shù)運(yùn)用到蛋白及多肽藥物制備中，具有很大的優(yōu)勢(shì)。另外，由于藥物顆粒容易受到表面張力，以及干燥度的影響，所以在噴霧干燥技術(shù)下，得到的形狀也是多樣的，不僅包括球形，也包括無(wú)定型。然而，無(wú)定型粉末相比球形粉末，性質(zhì)很不穩(wěn)定。

2.3 噴霧冷凍干燥法

該技術(shù)制備的原理是：藥物水溶液在噴頭霧化的作用下，置入到低溫液體，或者制冷劑的噴霧室中。當(dāng)霧化液體接觸到低溫媒介后，就會(huì)迅速凝固。通常情況下，固化的過(guò)程在幾秒內(nèi)就可以完成。另外，使用噴霧冷凍干燥法時(shí)，要對(duì)低溫液體進(jìn)行攪拌，避免出現(xiàn)新顆粒聚合的現(xiàn)象。噴霧工作完成后，立刻對(duì)藥物進(jìn)行冷凍干燥。最后，多蛋白、多肽等熱不穩(wěn)定藥物使用該技術(shù)后，產(chǎn)生的顆粒穩(wěn)定性更好，比噴霧冷凍技術(shù)具有更大的優(yōu)勢(shì)。

2.4 超臨界流體技術(shù)

當(dāng)前，該技術(shù)在制備微粒方面被廣泛應(yīng)用。其原理為：在一定臨界點(diǎn)，當(dāng)溶質(zhì)壓力減小時(shí)，就會(huì)使溶質(zhì)的溶解度發(fā)生較大變化。同時(shí)，當(dāng)溶質(zhì)達(dá)到超飽和狀態(tài)后，就會(huì)生成大量的細(xì)微結(jié)晶。在超臨界流體技術(shù)中，經(jīng)常用到的溶劑為二氧化碳。使用該溶劑后，可以使生成過(guò)程更加溫和。

3 常用的干粉吸入劑載體

3.1 乳糖

乳糖作為干粉吸入劑的一種，已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。當(dāng)前，上市的干粉吸入劑主要為水與乳糖的混合物，比如：噻托溴銨、布地奈德等。此類化合物在使用的過(guò)程中，不含藥理毒性，而且價(jià)格不貴，原料來(lái)源渠道多，因此具有很大的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在干粉中加入乳糖后，使干粉的流動(dòng)性、分散性得到了很大的提升。但是，由于乳糖容易與蛋白、多肽類藥物發(fā)生反應(yīng)，而且攜帶了瘋牛病病毒，所以應(yīng)該尋找其他的載體。

3.2 甘露醇

甘露醇不屬于原糖。與乳糖相比，吸濕能力比較差。另外，甘露醇在使用的過(guò)程中，提高了蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，因此被廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)制劑中。當(dāng)前，在干粉制劑載體中，很多研究已經(jīng)更多的使用了甘露醇，從而代替了乳糖。

4提高蛋白及多肽藥物干粉吸入劑肺部沉積率的措施

由于干粉吸入劑肺部沉積容易受到藥物、載體等多方面因素的影響，使藥物沉積性能下降，不利于藥物的吸收，因此必須采取必要的措施，提高藥物的肺部沉積率[2]。

4.1 加入載體細(xì)粉

首先，加入載體細(xì)粉后，可以降低對(duì)藥物粒子的粘附，提高藥物的分散性，使藥物的吸收量更高。其次，加入細(xì)粉后，拉大了粒子之間的空間距離，使粉體的流動(dòng)性更好，從而改善了藥物的分散、霧化結(jié)構(gòu)。但是有研究表明，由于干粉吸入劑肺部沉積受到混合時(shí)間、混合方法，以及藥物本身等多種因素的影響，在一些情況下加入細(xì)粉并不能改善藥物顆粒的流動(dòng)性。

4.2 加入粘附力控制物質(zhì)

要增加肺部沉積率，必須使粉末的流動(dòng)性、分散性得到改善。由于微米級(jí)吸入粉霧劑的表面積比較大，在空氣潮濕的情況下，就會(huì)吸收更多的水分，導(dǎo)致粉體的流動(dòng)性與分散性降低。有研究表明，在藥物中加入粘附力控制物亮氨酸后，可以有效提高顆粒的分散性，增強(qiáng)肺部給藥的沉積性能。

4.3 對(duì)藥物微粉再加工

除了以上兩種辦法之外，還可以采取對(duì)藥物微粉再加工的辦法。在藥物吸收之前，利用流化床將藥物分離成松散的小球，從而改善藥物的流動(dòng)性。當(dāng)藥物進(jìn)入呼吸道后，松散的小球在氣流的作用下，逐漸分解成粒子，從而不斷提高肺部沉積率。

5 結(jié)語(yǔ)

總而言之，設(shè)計(jì)出適合的蛋白及多肽藥物干粉吸入劑需要考慮多個(gè)方面的因素，比如藥物的載體，載體與藥物的作用，干粉吸入劑的處理工藝等。只有從多個(gè)角度研究，才能不斷提高此類藥物的肺部沉積率。同時(shí)，在干粉吸收劑制備的過(guò)程中，應(yīng)該注意藥物的穩(wěn)定性，以及吸收方面的情況。

[1]周潔雨，張?zhí)m，毛世瑞.蛋白及多肽藥物干粉吸入劑研究新進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,(2).

[2]申海燕，朱家壁.多肽和蛋白質(zhì)及疫苗類藥物干粉吸入給藥的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè),2013(3).