大容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中可見異物的控制

任康華

（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司，中國(guó) 重慶 400800）

可見異物是指存在于注射劑、眼用液體制劑中，目測(cè)可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或者長(zhǎng)度一般超過(guò)50μm[1]。在大容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，可見異物的來(lái)源多種多樣，這些可見異物帶有大量的微生物和細(xì)菌，造成藥品污染，使藥品無(wú)法投入使用，造成浪費(fèi)，如果受到污染的藥品投入使用，將可能給患者帶來(lái)嚴(yán)重的危害。由此，控制好大容量注射劑（大輸液）藥品的可見異物是十分有必要的。

1 生產(chǎn)過(guò)程中影響大容量注射劑可見異物因素

1.1 原輔料因素

原輔料的質(zhì)量在產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品的可見異物方面有著至關(guān)重要的作用，如果原輔料質(zhì)量不純，生產(chǎn)出的產(chǎn)品投入使用，會(huì)產(chǎn)生副作用，甚至威脅患者的生命[2]。大容量注射劑常用的輔料有：葡萄糖、氯化鈉。而葡萄糖中常會(huì)有蛋白質(zhì)、膠原物質(zhì)、水解不完全等雜質(zhì)，氯化鈉中常含有少量的氯化鈣、氯化鎂等雜質(zhì)，在制作藥品中，如果溫度不夠高，這些雜質(zhì)將不能完全溶解，形成白點(diǎn)白塊等可見異物，從而影響藥品的質(zhì)量。

1.2 包裝材料因素

大容量注射劑常用的包裝材料是玻璃輸液瓶和丁基膠塞[3]。但是如果玻璃輸液瓶放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)產(chǎn)生脫片，如果將玻璃輸液瓶放置在高溫狀態(tài)下，也會(huì)產(chǎn)生脫落物。玻璃輸液瓶制作材料中的堿金屬氧化物在水解后會(huì)析出游離堿，游離堿會(huì)使某些藥物發(fā)生沉淀，從而影響藥品的澄明度。玻璃輸液瓶在清潔過(guò)程中，如果潔凈不夠，也會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生污染。丁基膠塞在制作過(guò)程中容易受到環(huán)境的污染，它對(duì)微生物、污染物有較強(qiáng)的吸附力，制劑容器在壓塞后經(jīng)高壓消毒時(shí)產(chǎn)生的熱壓力，使膠塞內(nèi)層產(chǎn)生滲出物及不溶性微粒等，從而增加藥液的可見異物。

1.3 工藝操作因素

在大輸液制備過(guò)程中，藥液過(guò)濾是控制輸液可見異物和去除熱原的關(guān)鍵，如果過(guò)濾設(shè)備損壞或選用的孔徑不合格，就很可能導(dǎo)致大輸液中可見異物不合格。如果用不耐腐蝕的材質(zhì)制作設(shè)備、容器、管道，被腐蝕的材質(zhì)隨時(shí)都可以進(jìn)入藥液中，尤其是過(guò)濾后的藥液。大容量注射劑的灌裝過(guò)程也會(huì)影響藥物中的可見異物。

1.4 生產(chǎn)環(huán)境

如果藥品制作工廠所處的環(huán)境中，空氣中懸浮有大量微粒，如塵埃、纖維、煤煙、毛發(fā)、花粉、細(xì)菌等，也會(huì)影響大容量注射劑中的可見異物。給可見異物的控制增加難度。

2 控制措施

2.1 控制原輔料的質(zhì)量

大容量注射劑中所需要的原輔料盡可能的到正規(guī)生產(chǎn)廠家購(gòu)買，并在購(gòu)買之前，對(duì)廠家的資格進(jìn)行嚴(yán)格審核。原輔料購(gòu)買后，對(duì)原輔料的質(zhì)量也要嚴(yán)格進(jìn)行檢測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)不合格的原輔料，立即退回廠家。在將原輔料投入生產(chǎn)時(shí)，對(duì)原輔料的包裝及其外觀進(jìn)行嚴(yán)格檢查，發(fā)現(xiàn)不合標(biāo)準(zhǔn)的堅(jiān)決不能投入生產(chǎn)，在對(duì)原輔料的加工中，要嚴(yán)格按照操作程序進(jìn)行操作。

2.2 控制包裝材料

在對(duì)玻璃輸液瓶清潔過(guò)程中，嚴(yán)格按照玻璃輸液瓶清潔步驟進(jìn)行。在清洗玻璃輸液瓶過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)玻璃瓶存在破損或者受到污染，不能在投入使用，對(duì)于已經(jīng)經(jīng)過(guò)滅菌程序的玻璃瓶，要立即使用，絕對(duì)不能留到第二天使用。對(duì)于已經(jīng)經(jīng)過(guò)灌裝、軋蓋、滅菌等工序的舊瓶不能再次回收利用。通過(guò)調(diào)整玻璃輸液瓶的運(yùn)行速度，以保證玻璃輸液瓶在傳送過(guò)程中盡量不出現(xiàn)破損。

對(duì)于丁基膠塞的選購(gòu)方面要盡可能選擇正規(guī)廠家生產(chǎn)的，可以選擇國(guó)外正規(guī)廠家生產(chǎn)的溴化丁基膠塞，從源頭上控制可見異物。對(duì)于選先進(jìn)行相容性實(shí)驗(yàn)，對(duì)于與藥物不相容的膠塞不予使用；在使用膠塞前，對(duì)于膠塞的包裝、膠塞的澄明度、顆粒數(shù)和顆粒徑也要進(jìn)行嚴(yán)格的檢查和檢測(cè)，對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的堅(jiān)決不能投入使用。在清洗膠塞中，盡量采用最簡(jiǎn)單最有效的方法進(jìn)行清洗。使膠塞中的污染物解析，表面的不溶性微粒松弛被水沖走。

2.3 嚴(yán)格控制工藝操作

大容量注射劑制作工程中，輸液過(guò)濾是重要的環(huán)節(jié)，輸液過(guò)濾的方法有很多中，因此在輸液過(guò)濾的過(guò)程中，要根據(jù)自己的生產(chǎn)條件和設(shè)備狀態(tài)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)臑V膜、濾器和過(guò)濾方法，藥液過(guò)濾的流程要短，終端微孔濾器要盡可能接近輸液瓶，必須專人拆裝，專人清洗，微孔濾膜使用前一定要做檢漏檢查（進(jìn)行完整性檢測(cè)），過(guò)濾過(guò)程在密閉連通管道中進(jìn)行，從而避免藥液與外界空氣的接觸，以減少污染幾率。在過(guò)濾器的選擇上，應(yīng)該盡量選擇優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制成的設(shè)備、管道和容器。在對(duì)大容量注射劑灌裝過(guò)程中，工作人員要按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穿戴，保持清潔。

2.4 對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的控制

藥品的生產(chǎn)工廠應(yīng)盡量選在大氣含塵、含菌濃度低，無(wú)有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。要遠(yuǎn)離鐵路、交通要道、會(huì)散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染以及震動(dòng)或噪聲干擾較大的區(qū)域。

3 結(jié)束語(yǔ)

總而言之，在控制大容量注射劑（大輸液）生產(chǎn)過(guò)程中可見異物時(shí)，要從生成過(guò)程中可能影響藥品可見異物的各個(gè)因素出發(fā)，然后根據(jù)各個(gè)因素采取合理的措施進(jìn)行控制，以保證大輸液藥品中可見異物在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，以保證藥品的質(zhì)量。

[1]王艷梅,董洪濤.影響大容量注射劑可見異物的因素及解決辦法[J].齊魯藥事,2012,31(8):485-486.

[2]蘇秋金.大輸液的生產(chǎn)及其質(zhì)量控制[J].海峽藥學(xué),2013,25(11):34-35.

[3]崔新華.輸液生產(chǎn)中可見異物的控制[J].醫(yī)藥化工,2012,35(7):26-27.