龍牡壯骨顆粒在治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的臨床觀察

傅蘭清 胡亞俊 王 玲

(1 荊州市中心醫(yī)院(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院)骨科，荊州，434020；2 湖北省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心，武漢，430052)

龍牡壯骨顆粒在治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的臨床觀察

傅蘭清1胡亞俊1王 玲2

(1 荊州市中心醫(yī)院(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院)骨科，荊州，434020；2 湖北省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心，武漢，430052)

目的：探索龍牡壯骨顆粒在絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折保守治療中的臨床療效及安全性。方法：將72例絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，接受保守治療的患者隨機(jī)分為2組。在經(jīng)皮雌激素基礎(chǔ)治療之上，治療組給予龍牡壯骨顆粒治療，對(duì)照組給予鈣爾奇D治療。比較2組患者治療1月、2月、3月的有效率、VAS評(píng)分、曲馬多用量、骨密度變化及不良事件，并于半年、1年后隨訪VAS評(píng)分、OQOLS量表評(píng)分、骨密度與再骨折發(fā)生率及不良事件。結(jié)果：2組患者在基線時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。治療組與觀察組各有2例在治療2月時(shí)未隨診；治療組有3例未接受治療1年時(shí)的隨訪，對(duì)照組有4例未接受治療1年時(shí)的隨訪，失訪率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1月、2月時(shí)，2組有效率、VAS評(píng)分、曲馬多用量、骨密度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組；但治療3月時(shí)，2組有效率、VAS評(píng)分、曲馬多用量、骨密度指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療半年、1年后隨訪時(shí)，VAS評(píng)分、骨密度與再骨折發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但OQOLS量表評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者在治療期間均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，無(wú)再骨折，無(wú)新發(fā)高脂血癥，無(wú)血栓事件，無(wú)新發(fā)膽囊疾病，無(wú)新發(fā)惡性腫瘤。結(jié)論：龍牡壯骨顆粒聯(lián)合經(jīng)皮雌激素治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折能迅速提高骨密度，減輕疼痛癥狀，減少再骨折發(fā)生率，且安全性良好，值得臨床推廣使用。

骨質(zhì)疏松;椎體壓縮性骨折;龍牡壯骨顆粒

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是絕經(jīng)期婦女容易罹患的，最重要最常見的疾病之一，由此引起的骨折等并發(fā)癥，除了給患者本人造成極大的痛苦外，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是OP的嚴(yán)重后果，由于骨量減低、骨強(qiáng)度下降、骨脆性增加，日?；顒?dòng)中由輕微損傷即可造成脆性骨折，此類骨折多屬于完全骨折，而骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折(Osteoporotic Vertebral Compression Fractures，OVCF)是其最常見的骨折。并且骨折后骨愈合過(guò)程減緩，外科治療的難度加大，臨床療效降低，而且再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大?；颊叩纳钯|(zhì)量明顯受到影響，并有較高的致殘率及致死率[2]。龍牡壯骨顆粒被報(bào)道可有效治療佝僂病與骨質(zhì)疏松，不僅可提供足量維生素D和鈣，而且具有強(qiáng)筋壯骨、健脾和胃的作用，具有起效迅速，療效穩(wěn)定，安全性高的特點(diǎn)[3-5]。我們開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以探索龍牡壯骨顆粒在絕經(jīng)期OVCF保守治療中的臨床療效與安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2013年9月至2015年2月間，我院收治的絕經(jīng)期OVCF患者，共72例，根據(jù)電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，按納入順序，以1∶1比例平均分配到治療組與對(duì)照組，每組36例。2組患者基線時(shí)，在年齡、骨質(zhì)疏松藥物治療史，伴隨糖尿病、高血壓等慢性病，骨密度，分型等方面比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。其中治療組患者平均年齡(52.2±5.3)歲，規(guī)范使用鈣爾奇D的27例，密蓋息9例，雙磷酸鹽8例，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑7例，雌孕激素1例，伴糖尿病8例，伴高血壓10例，伴高脂血癥5例，伴風(fēng)濕病12例，骨密度(0.72±0.11)，楔形骨折19例，壓縮性骨折9例，雙凹型骨折8例。對(duì)照組患者平均年齡(52.4±5.7)歲，規(guī)范使用鈣爾奇D的29例，密蓋息8例，雙磷酸鹽9例，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑8例，雌孕激素1例，伴糖尿病9例，伴高血壓11例，伴高脂血癥6例，伴風(fēng)濕病13例，骨密度(0.72±0.13)，楔形骨折20例，壓縮性骨折10例，雙凹型骨折6例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)診斷為OVCF(診斷標(biāo)準(zhǔn)參見：OVCF的治療指南[2])；2)絕經(jīng)且年齡小于60歲，并伴有更年期血管舒縮癥狀；3)患者均為無(wú)神經(jīng)、脊髓受壓或受損，也無(wú)結(jié)構(gòu)性失平衡的情況，適合并希望采用保守治療的患者；4)對(duì)試驗(yàn)用藥無(wú)過(guò)敏史；5)知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝臟、腎臟等并發(fā)癥患者；2)卟啉病、婦科腫瘤等雌激素治療禁忌證；3)患有骨結(jié)核，骨腫瘤及與本病無(wú)關(guān)的其他骨?。?)認(rèn)知、表達(dá)能力障礙，難以正確反饋療效與不良反應(yīng)的患者；5)入組前1個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)參加藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.4 治療方法 1)全部患者均按我科臨床路徑給予椎體壓縮性骨折的保守治療(平臥硬板床、非接觸性支具、物理治療和或運(yùn)動(dòng)療法等)；2)對(duì)疼痛難以忍受的患者，適時(shí)給予鹽酸曲馬多片100 mg/次；3)全部患者均給予經(jīng)皮雌激素(雌二醇凝膠)1.25 g/(次·d)，持續(xù)給藥，未聯(lián)合使用孕激素(鑒于經(jīng)皮雌激素較口服雌激素，沒有或極低的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝臟、膽囊、血栓等風(fēng)險(xiǎn)，而具美國(guó)FDA2012年發(fā)出的警示信息，孕激素會(huì)增加血栓和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，因此考慮不聯(lián)合孕激素)(原曾經(jīng)使用其他OP治療藥物的，停用原OP治療藥物)；4)治療組在以上基礎(chǔ)治療上，加用龍牡壯骨顆粒(健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021662)，10 g(2包)/次，3次/d；5)對(duì)照組在基礎(chǔ)治療之上加用碳酸鈣D3片，1次/d，2片/次(每片含維生素D125IU，鈣元素600 mg)(商品名：鈣爾奇D，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)

1.5 觀察指標(biāo) 治療1、2、3個(gè)月的有效率(根據(jù)《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。顯效：疼痛完全消失，骨密度(BMD)檢查顯示骨密度增加;有效：疼痛明顯緩解，骨密度檢查未見骨密度下降;無(wú)效：和治療前相比較，各方面均無(wú)改善。總有效率=顯效率+有效率。)，VAS評(píng)分(視覺類比量表疼痛評(píng)分)，曲馬多用量，骨密度(使用SD-1000型骨礦測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，均以右股骨中段1/3處為測(cè)試點(diǎn)，骨密度正常參考值為0.7 g/cm2)及不良事件。半年、1年后隨訪VAS評(píng)分、OQOLS量表評(píng)分(使用75條標(biāo)準(zhǔn)版)[7]、骨密度與再骨折發(fā)生率及不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(95%四分位數(shù)表示)。計(jì)量資料假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫失情況 治療組與觀察組患者中各有2例在治療2個(gè)月時(shí)未隨診；治療組有3例未接受1年時(shí)的隨訪，對(duì)照組有4例未接受治療1年時(shí)的隨訪，失訪率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 總體療效比較 治療1、2個(gè)月時(shí)，治療組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但治療3個(gè)月時(shí)，2組有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者總有效率比較

2.3 2組患者疼痛癥狀比較 治療1、2個(gè)月時(shí)，治療組VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但治療3個(gè)月，以及6、12個(gè)月隨訪時(shí)，2組VAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。與此同時(shí)，治療第1、2、3個(gè)月，治療組曲馬多累計(jì)用量分別為(單位：g)：(1.2±0.2)，(1.8±0.5)，(2.1±0.7)，對(duì)照組曲馬多累計(jì)用量分別為：(1.3±0.2)，(2.1±0.6)，(2.4±0.9)，2組比較，在第1個(gè)月，第2個(gè)月曲馬多累計(jì)用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組使用曲馬多更少，統(tǒng)計(jì)量t分別為：2.121，2.240，1.579，P值分別為：0.037，0.029，0.119。

2.4 2組骨密度指標(biāo)比較 2組基線時(shí)，全部患者骨密度指標(biāo)均低于正常參考值，且2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1、2個(gè)月時(shí)，治療組骨密度值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。而治療3個(gè)月以及6、12個(gè)月隨訪時(shí)，治療組骨密度值仍有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.5 2組OQOLS量表評(píng)分 2組隨訪6個(gè)月時(shí)，OQOLS量表評(píng)分總分分別為：(321.6±42.4)，(294.8±53.7)；平均標(biāo)準(zhǔn)得分分別為：74.8，68.6；治療組總分顯著高于對(duì)照組，t=2.350，P=0.022。2組隨訪12個(gè)月時(shí)，OQOLS量表評(píng)分總分分別為：(342.3±41.6)，(314.4±55.3)；平均標(biāo)準(zhǔn)得分分別為：79.6，73.1；治療組總分顯著高于對(duì)照組，t=2.303，P=0.025。

2.6 2組患者不良事件比較 2組患者在治療與隨訪期間均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)、不良事件，如：再骨折，新發(fā)膽囊疾病，新發(fā)糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、卒中，血栓事件，維生素D中毒，新發(fā)惡性腫瘤等。

表2 2組患者疼痛評(píng)分比較

表3 2組患者骨密度比較

3 討論

OP是一種常見病、多發(fā)病,在我國(guó)OP的發(fā)生率約為6.6%，總患病人數(shù)達(dá)6 000～8 000萬(wàn)，居世界之首。OP在女性患者，尤其是絕經(jīng)期婦女中，乳腺癌、中風(fēng)和發(fā)作性心臟病3種疾病年發(fā)生率加起來(lái)還不如OP性骨折的患者人數(shù)多。其主要臨床表現(xiàn)和體征包括：疼痛，身高縮短、駝背、脆性骨折及呼吸受限等，大于65歲的絕經(jīng)期婦女在無(wú)意識(shí)跌倒時(shí)，有87%會(huì)造成OP性骨折，而OVCF是其中最常見的一種類型，其骨愈合過(guò)程減緩，外科治療的難度大，再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)大，患者的生活質(zhì)量因此而下降，并有較高的致殘率及致死率[8-10]。

OVCF，在治療時(shí)必須對(duì)患者全身狀況、器官功能、風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后做全面評(píng)估，重視圍手術(shù)期抗OP治療。絕經(jīng)后OP的患者，多骨松質(zhì)吸收迅速，骨代謝轉(zhuǎn)換率高，為高轉(zhuǎn)換型，治療可考慮應(yīng)用骨吸收抑制劑；少部分則為低轉(zhuǎn)換型，可考慮聯(lián)合應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑，以改善骨微結(jié)構(gòu)及促進(jìn)骨量形成，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)。雌激素的作用以抑制骨吸收為主，兼顧促進(jìn)骨形成，對(duì)于伴有血管舒縮癥狀的絕經(jīng)期婦女是首選。其中經(jīng)皮雌激素由于血栓風(fēng)險(xiǎn)、肝膽疾病風(fēng)險(xiǎn)、女性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更低是雌激素中的首選。而維生素D與鈣的恰當(dāng)補(bǔ)充，則為以上治療發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為認(rèn)為OP與腎精虧虛，骨髓失養(yǎng)和脾虛血瘀有關(guān)，屬于“骨痿”“骨枯”“骨痹”和“虛勞”的范疇?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》中記載∶“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營(yíng)，筋為剛，肉為墻，皮膚堅(jiān)而毛發(fā)長(zhǎng)，谷入于胃，脈道以通，血?dú)饽诵?。”闡述了人體胚胎的形成過(guò)程中先天之精形成和后天氣血生化的重要作用?！夺t(yī)經(jīng)精義》中指出“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，故骨者，腎之合也?！标U述了腎精盛衰，骨髓的充盈及其所提供的營(yíng)養(yǎng)對(duì)骨骼健康的重要性。腎精充足，骨髓生化有源，骨骼堅(jiān)固有利。腎虛精虧，則不能主骨生髓，骨髓生化無(wú)源，則不能營(yíng)養(yǎng)骨骼，骨失濡養(yǎng)則血瘀阻絡(luò)，脈絡(luò)不通，氣血不行，阻痹經(jīng)絡(luò)，故而出現(xiàn)腰酸背痛，甚至骨折?！端貑?wèn)·玄機(jī)原病式》中記載，“五臟六腑，四肢百骸，受氣皆在于脾胃”。闡述了脾胃為后天之本，充養(yǎng)五臟，主運(yùn)化，為氣血生化之源。脾胃虛弱，則營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，鈣、磷、維生素D等骨質(zhì)組成的營(yíng)養(yǎng)成分缺乏，筋骨失養(yǎng)則“骨枯”“骨痿”?！独硖撛b》中記載：“治虛有三本，肺、脾、腎是也，肺為五臟之天，脾為百骸之母，腎為性命之根，治肺治腎治脾，治虛之道畢矣。”闡述了針對(duì)“骨痿”“骨枯”“骨痹”此“虛勞”之證，治宜補(bǔ)脾、補(bǔ)肺、補(bǔ)腎。

龍牡壯骨顆粒是一種中西復(fù)方制劑，由黨參、黃芪、山麥冬、醋龜甲、炒白術(shù)、山藥、醋南五味子、龍骨、煅牡蠣、茯苓、大棗、甘草、炒雞內(nèi)金等13味中藥與準(zhǔn)確劑量的維生素D2、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣組成。其中其中藥部分為四君子湯加減，具有健脾和胃，補(bǔ)肺益氣，補(bǔ)腎健骨的脾肺腎通補(bǔ)作用，另外補(bǔ)充適量維生素D2和鈣元素，按照3次/d，2袋/次的劑量，能滿足OP患者需要[11-13]。

本研究采用龍牡壯骨顆粒與鈣爾奇D分別聯(lián)合經(jīng)皮雌激素進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍牡壯骨顆粒能幫助OP患者更快改善骨密度，并提高生活質(zhì)量。這可能一方面是因?yàn)辇埬祲压穷w粒具有更合理的維生素D和鈣元素的比例，以及所含乳酸鈣、葡萄糖酸鈣較鈣爾奇D所含碳酸鈣更易吸收有關(guān)。另一方面，現(xiàn)代藥理研究顯示，龍牡壯骨顆粒的中藥部分，能顯著提高血清胃動(dòng)素(MTL)水平，改善消化功能；顯著增加鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CAT-1)和維生素D受體(VDR)蛋白表達(dá)量，促進(jìn)維生素D和鈣在腸道的吸收；龍牡壯骨顯著促進(jìn)了腸道維生素D的吸收，改善血清鈣磷水平；龍牡壯骨顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，從而提高機(jī)體骨骼礦化能力[14-16]。

此外，本研究中沒有患者出現(xiàn)在治療與隨訪期間均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)、不良事件，如：再骨折，新發(fā)膽囊疾病，新發(fā)糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、卒中，血栓事件，維生素D中毒，新發(fā)惡性腫瘤等情況。說(shuō)明所選藥物安全性良好，尤其是經(jīng)皮雌激素的選用有效避免了口服雌激素帶來(lái)的系列血栓、女性腫瘤等問(wèn)題。而沒有一例患者出現(xiàn)再骨折的情況，一方面可能是與患者參加研究，接受較全面系統(tǒng)的健康教育與隨訪；另一方面也提示，選擇天然的雌激素，可能比使用人工合成的激素調(diào)節(jié)制劑或偷梁換柱、以假亂真式的雙磷酸鹽更能有效預(yù)防OP的再骨折。特別注意到，由于知情同意的原因，本研究納入的患者，較多在骨折前已經(jīng)接受了規(guī)范的OP治療，然而這些患者，對(duì)于他們自己來(lái)說(shuō)，并沒有因?yàn)橐?guī)范的治療而避免OP性骨折的發(fā)生；不管怎樣，規(guī)范的OP治療，最大的目的，不僅是減輕疼痛，改善生活質(zhì)量，更重要的是預(yù)防骨折[1]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示龍牡壯骨顆粒聯(lián)合經(jīng)皮雌激素治療絕經(jīng)期OVCF能迅速提高骨密度，減輕疼痛癥狀，減少再骨折發(fā)生率，且安全性良好，值得臨床推廣使用。

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(2017-04-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Clinical Observation of Longmu Zhuanggu Granule in the Treatment of Postmenopausal Osteoporotic Vertebral Compression Fractures

Fu Lanqing1, Hu Yajun1, Wang Ling2

(1DepartmentofOrthopedics,JingzhouCentralHospital(JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology),Jingzhou434020,China; 2HubeiEngineeringTechnologyResearchCenterofTCMModernization,Wuhan430052,China)

Objective: To explore the clinical effect and safety of Longmu Zhuanggu Granule (Longmu Bone-strengthening Granule) in conservative treatment of postmenopausal osteoporotic vertebral compression fractures (POVCF). Methods: A total of 72 patients were randomized to Longmu Zhuanggu Granule (the treating group) or Caltrate D (the control group) to treat POVCF based on the transdermal estrogen therapy. The effective rates, VAS scores, dosages of Tramadol, bone mineral density changes and adverse events of treating group were compared with those of control group in1 month, 2 months and 3 months post-dose. And the VAS scores, OQOLS scale scores, bone mineral densities and refracture rates and adverse events were also evaluated through follow-up visits in 6 months and 1 year post-dose. Results: Every indicator of two groups had no significant differences at baseline (P>0.05) and could be comparable. There were 2 cases in either group failing to revisit at the 2nd month post-dose, and 3 cases in the treating group and 4 cases in the control group failing to take the follow-up visit in 1 year post-dose. Hence there was no significant difference of loss rates between two groups (P>0.05). At the 1 st month and the 2nd month, the effective rates, VAS scores, dosages of Tramadol and bone mineral densities of the treating group were better than those of the control group, and the differences were significant (P<0.05). However, there were no significant differences between two groups in 3 months, 6 months and 1 year post-dose(P>0.05). The OQOLS scale score of the treating group was better than that of the control group in 6 months and 1 year post-dose (P<0.05). Both groups had no adverse drug reactions, no refractures, no new hyperlipidemias, no thrombotic events, no new gallbladder diseases, no new malignant tumors during treatment. Conclusion: Longmu Zhuanggu Granule combined with transdermal estrogen in the treatment of POVCF could quickly improve bone mineral density, relieve pain symptoms and reduce the refracture rate, safe and worthy of clinical promotion.

Osteoporosis; Vertebral compression fractures; Longmu Zhuanggu Granule; Longmu Bone-strengthening Granule

武漢市高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)化計(jì)劃(編號(hào)：201260513159)——中藥兒科系列化新產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)

傅蘭清(1980.11—)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的HTO保膝治療，嚴(yán)重踝外翻截骨矯正術(shù)，椎間孔鏡根管擴(kuò)大成形術(shù)等微創(chuàng)治療等，E-mail:jzyyfulanqing@163.com

R274；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.025