中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與多囊卵巢綜合征關(guān)系的Meta分析

金燕，王琨，劉珊珊，李芳紅

（1.南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，江蘇南京210029；2.青島市婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東青島266034；3.青島市婦女兒童醫(yī)院檢驗科，山東青島266034）

中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與多囊卵巢綜合征關(guān)系的Meta分析

金燕1，王琨2，劉珊珊3，李芳紅1

（1.南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，江蘇南京210029；2.青島市婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東青島266034；3.青島市婦女兒童醫(yī)院檢驗科，山東青島266034）

目的：綜合評價中國漢族女性血清脂聯(lián)素（adiponectin）水平與多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的相關(guān)性。方法：制定相關(guān)檢索策略，檢索2014年12月以前公開發(fā)表于中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國維普數(shù)據(jù)庫、中國萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻、PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMbase）等數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于中國漢族女性脂聯(lián)素與PCOS相關(guān)性的病例對照研究。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻并評價納入研究質(zhì)量后，應(yīng)用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入17個病例對照研究，其中PCOS患者1 045例，對照組659例。Meta分析結(jié)果顯示，PCOS組血清脂聯(lián)素水平低于對照組（WMD=-4.10，95%CI=-5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；正常體質(zhì)量PCOS組脂聯(lián)素水平低于正常體質(zhì)量對照組（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；超重/肥胖PCOS組血清脂聯(lián)素水平低于正常體質(zhì)量PCOS組（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），也低于超重/肥胖對照組（WMD=-1.64，95%CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01）。結(jié)論：中國漢族女性PCOS患者血清脂聯(lián)素水平低，其可作為PCOS患者獨立于超重/肥胖的一個影響因素。

脂聯(lián)素；多囊卵巢綜合征；Meta分析

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡女性常見的一種內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病，發(fā)病率為5%～10%［1］，是致女性無排卵性不孕的主要原因，臨床以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣變?yōu)橹饕卣鳌COS與胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖等代謝相關(guān)綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異表達(dá)并分泌的一種多肽激素，其血清濃度與脂肪量呈負(fù)相關(guān)［2］。研究表明，脂聯(lián)素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增加胰島素敏感性等作用，其血清水平降低易致胰島素抵抗。大量研究表明，低脂聯(lián)素水平與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)［3-7］，但也有一些研究認(rèn)為脂聯(lián)素與PCOS的發(fā)生無相關(guān)性［8-12］。目前，關(guān)于血清脂聯(lián)素水平與PCOS的相關(guān)性研究很多，但各個研究結(jié)果間存在一定差異，可能是受單個研究易受樣本量的局限以及研究方法與研究條件差異的影響。為此，本研究擬運用Meta分析的方法對我國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與PCOS關(guān)系作一系統(tǒng)分析，旨在探討血清脂聯(lián)素水平與PCOS發(fā)生的相關(guān)性，為早期診斷和篩查PCOS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以中文關(guān)鍵詞“脂聯(lián)素”，“多囊卵巢綜合征”聯(lián)合檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻。以英文關(guān)鍵詞“adiponectin”、“PCOS”、“China/Chinese”檢索PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2014年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)公開發(fā)表、并提供原始數(shù)據(jù)的包含血清脂聯(lián)素水平與PCOS關(guān)系的病例對照研究；②所有病例均有完整臨床資料，病例組均為按2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)確診為PCOS患者，對照為無卵巢相關(guān)疾病的正常女性；③各文獻研究的問題及研究方法相似；④ 血清脂聯(lián)素檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)立對照組；②脂聯(lián)素檢測方法為非ELISA法，如放射免疫測定法及陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致者；③重復(fù)報告或資料雷同、質(zhì)量較差等無法利用的文獻；④動物研究或脂聯(lián)素基因多態(tài)性研究、綜述和摘要等。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者分別閱讀文題和摘要對文獻進行初篩，并從排除文獻中隨機抽取10%進行全文閱讀，檢查一致率，結(jié)果為100%。對初篩出的符合條件的文獻閱讀全文進行二次篩選，最終根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻是否被納入。從納入文獻中提取信息，包括文題、作者、發(fā)表年份、納入病例一般臨床資料、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清脂聯(lián)素水平。根據(jù)New Castle-Ottawa Scale（NOS）文獻質(zhì)量評價量表給出的條目對納入研究進行風(fēng)險偏倚評估?？偡譃?分。

1.4 統(tǒng)計分析

分析采用RevMan 5.0軟件，以血清脂聯(lián)素水平加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI作為效應(yīng)量表示結(jié)果。首先對納入的原始文獻進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型。如果P＞0.1，可認(rèn)為多個獨立研究具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析。如果P＜0.1，可認(rèn)為多個研究有異質(zhì)性，使用敏感性分析或分層分析等異質(zhì)性處理方法，使之達(dá)到同質(zhì)后，再使用固定效應(yīng)模型。若經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，多個獨立研究的結(jié)果仍然不具有同質(zhì)性時，則選擇隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果以森林圖展示，并以漏斗圖來估計發(fā)表偏倚是否存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得中文文獻146篇，英文文獻23篇，閱讀題名、摘要，排除重復(fù)發(fā)表、非病例對照研究、綜述、無對照組，共納入22篇文獻，其中2篇數(shù)據(jù)不足，3篇檢測方法不符合要求，最終納入17篇［13-29］。累計病例數(shù)1 045例，其中超重/肥胖型PCOS（BMI≥25 kg/m2）為338例。對照組為659例。納入研究均為病例 對照研究，其中12個研究根據(jù)BMI的大小進行了分組。各納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻病例基本特征及質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 脂聯(lián)素與PCOS關(guān)系 納入的17篇文獻中有6篇報道了未對BMI進行分組分析時的血清脂聯(lián)素水平與PCOS關(guān)系，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，PCOS組脂聯(lián)素水平明顯低于對照組（WMD=-4.10，95%CI= -5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

2.2.2 BMI對PCOS患者血清脂聯(lián)素的影響

2.2.2.1 脂聯(lián)素與正常體質(zhì)量PCOS的關(guān)系 納入的17篇文獻中9篇對正常體質(zhì)量PCOS患者（BMI＜25 kg/m2）的血清脂聯(lián)素水平進行了分析，結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性（I2=31%，P=0.17），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，正常體質(zhì)量PCOS患者血清脂聯(lián)素水平低于正常體質(zhì)量對照組（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z= 13.79，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

圖1 PCOS組與對照組血清脂聯(lián)素的M eta分析

2.2.2.2 脂聯(lián)素與超重/肥胖型PCOS的關(guān)系 納入的17篇文獻中有12篇對PCOS患者按BMI分為超重/肥胖PCOS組（BMI≥25 kg/m2）和正常體質(zhì)量PCOS組（BMI＜25 kg/m2），對納入的12篇文獻進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究間有異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，超重/肥胖PCOS組血清脂聯(lián)素水平低于正常體質(zhì)量PCOS組（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

圖2 正常體質(zhì)量PCOS組與正常體質(zhì)量對照組血清脂聯(lián)素水平的M eta分析

同樣，納入的17篇文獻中有9篇分別對PCOS及對照組進行了BMI分組，其中超重/肥胖PCOS患者206例，超重/肥胖對照組155例。經(jīng)過對納入的9篇文獻進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究間有異質(zhì)性（I2=57%，P=0.02），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，超重/肥胖PCOS組血清脂聯(lián)素水平低于超重/肥胖對照組（WMD=-1.64，95% CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

圖3 不同BM IPCOS組間血清脂聯(lián)素水平的M eta分析

2.3 發(fā)表偏倚分析

在17篇研究中，對4組分析利用漏斗圖法（funnel plots）繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，基本呈倒置對稱的漏斗形，提示無明顯發(fā)表性偏倚。見圖5。

3 討論

PCOS臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血、不孕、多毛、肥胖、單側(cè)或雙側(cè)卵巢呈多囊性改變和一些激素水平的改變等，是女性常見的內(nèi)分泌及生殖功能障礙性疾病。目前，PCOS的發(fā)病機制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為患者存在下丘腦 垂體 卵巢性腺軸功能調(diào)節(jié)障礙，涉及多種內(nèi)分泌生物分子的表達(dá)和代謝異常。脂聯(lián)素是脂肪組織特異分泌的一種蛋白，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增加胰島素敏感性等作用，與PCOS的臨床癥狀及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。本研究共納入17篇文獻研究中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與PCOS間的相互關(guān)系，累計病例數(shù)1 045例，對照組659例。其中部分研究按BMI進一步分層分析脂聯(lián)素是否作為一個獨立因素參與PCOS的發(fā)生。結(jié)果顯示，PCOS組脂聯(lián)素水平低于對照組，正常體質(zhì)量PCOS組脂聯(lián)素水平低于正常體質(zhì)量對照組，超重/肥胖PCOS組脂聯(lián)素水平既低于正常體質(zhì)量PCOS組也低于超重/肥胖對照組，提示低脂聯(lián)素血癥與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)，且部分降低效應(yīng)與超重/肥胖無關(guān)。

胰島素抵抗是PCOS的重要發(fā)病基礎(chǔ)，而脂聯(lián)素具有獨特的胰島素增敏作用，因此，血清脂聯(lián)素水平降低可能是PCOS患者胰島素抵抗程度增加的原因之一。Kubota等［30］在動物實驗中證實脂聯(lián)素能拮抗胰島素抵抗，補充外源性脂聯(lián)素可減輕胰島素抵抗。另外，Yamauchi［31］和Berg［32］等發(fā)現(xiàn)用羅格列酮治療胰島素抵抗小鼠后，脂聯(lián)素水平隨著胰島素抵抗的改善相應(yīng)地升高。但是，PCOS的病因至今尚未完全闡明，IR也并非唯一的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥也參與PCOS的發(fā)病過程［22］，而脂聯(lián)素具有抗炎功能。綜上所述，脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)胰島素的敏感性及炎癥反應(yīng)來影響PCOS的發(fā)病進程。50%～60%PCOS患者伴有肥胖，而肥胖是目前代謝綜合征在世界范圍內(nèi)廣泛增加的根本原因。PCOS患者血清脂聯(lián)素水平隨BMI的增加而降低。Mannera。s-Holm等［33］研究認(rèn)為脂肪細(xì)胞體積增大、血清脂聯(lián)素降低、腰圍增粗是PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者中無論是超重/肥胖還是正常體質(zhì)量者，脂聯(lián)素水平均降低，尤以超重/肥胖者更為明顯，與Carmina等［6］研究結(jié)果一致。Toulis等［34］發(fā)現(xiàn)BMI經(jīng)校正后，PCOS患者的血清脂聯(lián)素水平仍低。本Meta分析印證了上述研究，但由于納入本研究的各文獻間可能存在研究設(shè)計、研究方法等因素差異而導(dǎo)致結(jié)果存在一定的異質(zhì)性。入選本Meta分析的各研究間存在以下缺陷：① 納入文獻皆為病例對照研究，缺乏脂聯(lián)素與PCOS相關(guān)的前瞻性研究；②研究發(fā)現(xiàn)，高分子形式脂聯(lián)素可能對PCOS患者的胰島素抵抗更為敏感［35］，而我們所用大部分研究僅僅檢測了血清總脂聯(lián)素水平，并未對脂聯(lián)素不同結(jié)構(gòu)形式作出分層分析；③檢測方法雖然均為ELISA法，但由于各研究采用的試劑盒來源不同，可能會造成測定結(jié)果的偏差。

圖4 超重/肥胖型PCOS組與超重/肥胖對照組血清脂聯(lián)素的M eta分析

圖5 脂聯(lián)素與PCOS的倒置漏斗圖

本研究揭示了中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與PCOS存在相關(guān)性，脂聯(lián)素水平下降可作為獨立于BMI的影響因子參與PCOS發(fā)生。脂聯(lián)素可作為早期預(yù)測、診斷甚至干預(yù)PCOS的發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志物。

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M eta-analysis on the association of serum adiponectin level and polycystic ovarian syndrome risk in Chinese Han women

JIN Yan1，WANG Kun2，LIU Shan-shan3，LIFang-hong1
（1.Department of Pathology，School of Basic Medical Sciences，Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210029；2.Department of Obstetrics and Gynecology，QingdaoWomen and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034；3.Departmentof Clinical Laboratory，Qingdao Women and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034，China）

Objective：To evaluate the association of serum adiponectin concentrations with polycystic ovarian syndrome（PCOS）in Chinese Han women.M ethods：By formulating the retrieval strategy，papers related to the association of serum adiponectin concentrations with PCOS in Chinese Han women published before the December in 2014 were retrieved from CNKI，VIP，Wanfang，CBM，PubMed，EMbase and so on.The paper screened was based on the inclusion/exclusion criteria.RevMan 5.0 software was used for the Meta-analysis.Results：Seventeen studieswere included，with 1 045 cases of PCOSand 659 non-PCOS subjects.Meta-analysis results showed that（1）Patientswith PCOShad lower serum adiponectin concentrations than the control group（WMD=-4.10，95%CI=-5.79--2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；（2）the PCOS patientswith normalweight（BMI＜25 kg/m2）had lower serum adiponectin concentrations than normalweight control group（WMD=-2.00，95%CI=-2.28--1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；（3）the overweight/obesity PCOSpatients（BMI≥25 kg/m2）had lower serum adiponectin levels than both the normal weight PCOS group（WMD=1.63，95%CI=0.91-2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），and the over weight/obesity control group（WMD=-1.64，95%CI=-2.06--1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），respectively.Conclusion：Adiponectin concentration was significantly lower in Chinese Han women with PCOS，which might be used as an independent factor of overweight/obesity for PCOS.

adiponectin；polycystic ovarian syndrome；Meta-analysis

R737.31 ［文獻標(biāo)志碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2015）03-0229-07

10.13312/j.issn.1671-7783.y150058

國家自然科學(xué)基金資助項目（81372798）

金燕（1985—），女，碩士研究生；李芳紅（通訊作者），教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，E-mail：fli@njmu.edu.cn

2015-03-24 ［編輯］劉星星