NLRP3炎性小體研究進(jìn)展

魏 祺，程曉曙

(南昌大學(xué) 第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 江西 南昌 330006)

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短篇綜述

NLRP3炎性小體研究進(jìn)展

魏 祺，程曉曙*

(南昌大學(xué) 第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 江西 南昌 330006)

炎性小體是一種多蛋白復(fù)合體，它能夠識(shí)別多種病原微生物及應(yīng)激相關(guān)內(nèi)源性信號(hào)分子，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。炎性小體可通過活化半胱氨酸天冬氨酸酶- 1(caspase- 1)誘導(dǎo)促炎因子IL- 1β和IL- 18的成熟、釋放，引起炎性反應(yīng)，參與多種疾病如家族性周期性自身炎性反應(yīng)、缺血再灌注損傷和動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生發(fā)展過程。

炎性小體；NLRP3；IL- 1β

炎性小體是大分子質(zhì)量的多蛋白復(fù)合體，作為固有免疫的一部分，炎性小體通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別病原微生物及內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，即病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)，招募并激活caspase- 1，剪切IL- 1β和IL- 18前體，產(chǎn)生相應(yīng)的成熟細(xì)胞因子，參與機(jī)體對(duì)病原體的清除及適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)能夠形成炎性小體的PRR主要有NOD樣受體(NOD-like receptor，NLR)及PYHIN蛋白家族受體，前者包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4以及NAIP[1]。其中NLRP3炎性小體能夠識(shí)別多種類型的病原體及危險(xiǎn)分子，是目前研究最多的炎性小體。

1 NLRP3炎性小體分子結(jié)構(gòu)

NLRP3炎性小體由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing a CARD domain，ASC)以及pro-caspase- 1組成(圖1)。NLRP3主要包含3部分，即C端的亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich-repeat domain，LRR)，其作用是識(shí)別微生物及內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)， 中段特征性的核苷酸寡聚

化結(jié)構(gòu)域(nucleoside triphosphatase domain，NACTH)，介導(dǎo)NLR寡聚化并形成炎性小體的核心結(jié)構(gòu)，以及N端的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，主要包括熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain,PYD)、胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain,CARD)及桿狀病毒凋亡抑制重復(fù)結(jié)構(gòu)域(baculovirus inhibitor of apoptosis repeat domain,BIR)等，參與信號(hào)傳導(dǎo)過程[2]。ASC是細(xì)胞內(nèi)一類重要的接頭蛋白，由PYD和CARD兩部分組成，它能夠通過同型的PYD與NLR的PYD相互作用，并通過CARD結(jié)構(gòu)域招募pro-caspase- 1，從而介導(dǎo)NLRP3激活caspase- 1。

圖1 NLRP3炎性小體結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1 The schematic diagram of NLRP3 inflammasome

2 NLRP3炎性小體活化途徑

多數(shù)情況下，NLRP3炎性小體通過雙信號(hào)模式進(jìn)行激活。在靜息細(xì)胞中，NLRP3炎性小體的各成分(NLRP3、ASC和pro-caspase- 1)及其作用底物(pro-IL- 1β和pro-IL- 18)處于不能測(cè)及的極低水平。當(dāng)模式識(shí)別受體如Toll樣受體與相應(yīng)配體結(jié)合后，作為第一信號(hào)，能夠介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)位，啟動(dòng)NLRP3、pro-IL- 1β和pro-IL- 18等的轉(zhuǎn)錄過程，從而上調(diào)其表達(dá)水平。第二信號(hào)介導(dǎo)NLRP3炎性小體的組裝、caspase- 1的活化以及pro-IL- 1β和pro-IL- 18的加工，最終引起成熟IL- 1β和IL- 18的分泌[3]。多種內(nèi)源性和外源性刺激物都能夠引起NLRP3炎性小體的組裝，包括微生物成分如細(xì)菌、病毒及真菌的DNA或RNA，細(xì)菌成孔毒素如尼日利亞菌素，晶體物質(zhì)如膽固醇和二氧化硅，環(huán)境刺激物如石棉和紫外線，內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)如ATP、尿酸鈉和β-淀粉樣蛋白等[4]。盡管NLRP3能夠廣泛識(shí)別多種刺激物，但是尚無證據(jù)表明它能與之直接結(jié)合，提示它們可能通過共同的上游信號(hào)介導(dǎo)NLRP3炎性小體的活化。

目前提出的NLRP3炎性小體激活途徑主要有3種：1)鉀離子外流。刺激物誘發(fā)細(xì)胞釋放ATP，作用于細(xì)胞表面的P2X7嘌呤受體，引起胞內(nèi)鉀離子外流，隨后招募泛連接蛋白pannexin- 1介導(dǎo)開放跨膜通道，使相應(yīng)配體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活NLRP3炎性小體[5]。鈣離子動(dòng)員在NLRP3炎性小體活化過程中也起重要作用，升高的胞內(nèi)鈣離子以及降低的cAMP共同介導(dǎo)NLRP3炎性小體活化[6]。此外，流感病毒感染時(shí)，病毒表達(dá)M2離子通道，酸化的高爾基體通過該通道向胞質(zhì)釋放H離子，引起NLRP3炎性小體的活化[7]。以上發(fā)現(xiàn)提示，NLRP3炎性小體的活化可能與細(xì)胞內(nèi)離子環(huán)境的改變有關(guān)。2)溶酶體破壞。晶體或顆粒物質(zhì)通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，降低吞噬溶酶體膜穩(wěn)定性，引起溶酶體蛋白水解酶的釋放，從而激活NLRP3炎性小體。在此過程中，組織蛋白酶cathepsin-B的釋放起關(guān)鍵性作用。然而此機(jī)制僅對(duì)晶體具有特異性，ATP和細(xì)菌毒素介導(dǎo)的炎性小體激活并不依賴于溶酶體的破壞[8]。3)線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成。所有已知的NLRP3炎性小體激活劑都能導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，線粒體來源的ROS是調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體活化的關(guān)鍵信號(hào)[9]。目前，關(guān)于ROS激活NLRP3炎性小體的機(jī)制尚不明確，可能與一種能夠與硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)相互作用的蛋白(thioredoxin interacting protein，TXNIP)有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞遭受氧化壓力時(shí)，ROS的產(chǎn)生促進(jìn)TXNIP與胞質(zhì)中的TRX1解離，并使之與NLRP3 結(jié)合，從而活化NLRP3炎性小體。同時(shí)，TXNIP轉(zhuǎn)位進(jìn)入線粒體，與線粒體中的TRX2結(jié)合，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，氧化的線粒體DNA能夠直接激活NLRP3炎性小體[10]。

除了以上3種主要機(jī)制之外，尚有其他分子機(jī)制參與炎性小體激活，如微生物的Ⅲ型或Ⅳ型分泌系統(tǒng)(type Ⅲ/type Ⅳ secretion systems,T3SS/T4SS)、雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(double-stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)以及鳥苷酸結(jié)合蛋白- 5(guanylate binding protein，GBP)等[3,11]。

3 NLRP3炎性小體活化的調(diào)控

一方面，炎性小體在宿主防御過程中發(fā)揮重要作用，而另一方面，過度分泌的炎性因子以及炎性細(xì)胞死亡(pyroptosis)能夠?qū)λ拗髟斐蓾撛趽p傷，因此，炎性小體的嚴(yán)密調(diào)控至關(guān)重要。多重機(jī)制參與機(jī)體對(duì)炎性小體功能的調(diào)控。特異性的腫瘤壞死因子受體超家族成員如CD40配體能夠介導(dǎo)CD4+效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞抑制NLRP3炎性小體，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答激活后起到協(xié)助關(guān)閉固有免疫應(yīng)答的作用；而T細(xì)胞來源的IFN-γ則可通過激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，抑制NLRP3炎性小體活化，避免炎性反應(yīng)過度激活[1]。病原微生物也能通過多種機(jī)制抑制或逃避炎性小體的活化。病毒主要通過分泌炎性小體抑制物的類似物發(fā)揮抗炎性小體作用。痘病毒表達(dá)M013和gp013L，與ASC結(jié)合抑制炎性小體活化；而卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒則通過Orf63與NLRP3相互作用，抑制炎性小體激活，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃避并在體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏。與病毒不同，病原菌能夠下調(diào)PAMP，干擾炎性小體與相應(yīng)配體的識(shí)別，從而負(fù)性調(diào)控炎性小體的激活。假結(jié)核耶爾森菌外膜蛋白K能夠與T3SS的易位子相互作用，抑制炎性小體對(duì)該病原菌的識(shí)別[12]。另外，炎性小體和自噬途徑之間也存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。自噬缺陷小鼠血清IL- 1β和IL- 18水平明顯增高，其機(jī)制可能是自噬缺陷小鼠難以清除受損的線粒體，導(dǎo)致ROS過度累積，同時(shí)線粒體DNA釋放到胞質(zhì)，兩者共同觸發(fā)NLRP3炎性小體的活化。自噬體隔絕pro-IL- 1β并使之降解在避免IL- 1途徑過度活化過程中也起重要作用[13]。

4 NLRP3炎性小體與相關(guān)疾病

4.1 NLRP3炎性小體與Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征

NLRP3炎性小體基因功能獲得性突變最初被發(fā)現(xiàn)與cryopyrin相關(guān)周期熱綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)密切相關(guān)，這是一組罕見的常染色體顯性遺傳的自身炎性反應(yīng)疾病，由3種嚴(yán)重程度遞增的炎性功能紊亂構(gòu)成連續(xù)的臨床過程，分別是家族性寒冷性自身炎性綜合征(familial cold autoinflammatory syndrome，F(xiàn)CAS)、Muckle-well綜合征(Muckle-Wells syndrome， MWS)以及嬰兒慢性神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征(chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome，CINCA)[4]。突變主要發(fā)生在NACTH結(jié)構(gòu)域，造成NLRP3結(jié)構(gòu)改變，使其在靜息狀態(tài)下不能自我抑制，始終處于激活狀態(tài),，從而引起持續(xù)性的NF-κB、caspase- 1途徑激活，最終導(dǎo)致自發(fā)性的IL- 1β和IL- 18分泌，引起CAPS患者相應(yīng)的臨床癥狀。CAPS患者對(duì)IL- 1β拮抗劑如阿那白滯素(anakinra)、康納單抗(canakinumab)以及caspase- 1拮抗劑反應(yīng)良好。另外，pyrin 和PSTPIP1的突變也與CAPS有所關(guān)聯(lián)[14]。

4.2 NLRP3炎性小體與缺血再灌注損傷

在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷(ischaemia-reperfusion injury，I/R)。I/R的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和白細(xì)胞的激活是I/R重要的發(fā)病環(huán)節(jié)。NLRP3炎性小體也參與介導(dǎo)心肌缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注后NLRP3在心肌細(xì)胞尤其是成纖維細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，IL- 1β和IL- 18水平明顯增高；而NLRP3缺陷型小鼠梗死面積明顯縮小，心臟收縮功能增強(qiáng)[15]。受損心肌細(xì)胞釋放ATP，激活NLRP3炎性小體形成，促進(jìn)IL- 1β和IL- 18釋放，引起炎性損傷[16]；炎性反應(yīng)進(jìn)一步刺激其他趨化因子和細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)缺血心肌炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，反過來加重心肌損傷；同時(shí)，炎性小體激活導(dǎo)致的炎性細(xì)胞死亡也參與心肌損傷過程。

4.3 NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化

炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)重要的發(fā)病機(jī)制之一。膽固醇結(jié)晶可激活NLRP3炎性小體，導(dǎo)致IL- 1β的成熟與分泌，而IL- 1β在AS始動(dòng)環(huán)節(jié)中起重要作用[17]。對(duì)低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)基因敲除的AS易感小鼠在致命照射后進(jìn)行骨髓移植，分別移植NLRP3、ASC和IL- 1α/β基因敲除小鼠的骨髓，再給予富含膽固醇飲食，可觀察到骨髓移植組小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化病變面積較對(duì)照組減少69%，并且移植組血清IL- 18水平顯著低于對(duì)照組。另外，NLRP3炎性小體在AS斑塊中高表達(dá)，其活化受到巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL的調(diào)控，提示NLRP3炎性小體可能參與介導(dǎo)AS炎性過程[18]。

4.4 NLRP3炎性小體與2型糖尿病

2型糖尿病(Type II diabetes，T2D)以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙為特征。T2D時(shí)，升高的血糖能直接誘發(fā)炎性反應(yīng)，增加IL- 1β分泌，IL- 1β對(duì)胰島β細(xì)胞有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，可引起胰島β細(xì)胞損傷和死亡, 加重胰島β細(xì)胞功能障礙，增加胰島素抵抗，從而促進(jìn)T2D發(fā)展。胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)能夠直接活化NLRP3炎性小體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IL- 1β的產(chǎn)生[4]。另外，TXNIP能夠以一種ROS依賴性模式激活NLRP3炎性小體，導(dǎo)致IL- 1β釋放和胰島素抵抗，TXNIP或NLRP3缺陷型小鼠的糖耐受能力和胰島素敏感性有所提高，對(duì)于葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞損害亦有明顯的保護(hù)作用[19]。許多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，IL- 1β拮抗劑能明顯降低T2D患者的血糖水平，改善胰島素抵抗，減輕炎性反應(yīng)。

此外，NLRP3炎性小體還與其他許多疾病有關(guān)。尿酸鈉及二水焦磷酸鈣結(jié)晶激活NLRP3炎性小體，產(chǎn)生IL- 1β，引起中性粒細(xì)胞向滑膜和關(guān)節(jié)液中聚集，參與痛風(fēng)的發(fā)病過程[20]；β-淀粉樣蛋白激活NLRP3炎性小體，引發(fā)炎性反應(yīng)和腦組織損傷，這可能是阿爾茨海默病發(fā)生的重要機(jī)制[21]；NLRP3炎性小體也參與急慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展[22]。另外，NLRP3基因單核苷酸多態(tài)性與1型糖尿病、乳糜瀉和牛皮癬等疾病相關(guān)，并能增加機(jī)體對(duì)HIV病毒感染和炎性反應(yīng)腸病的易感性[23]。

5 展望

盡管關(guān)于NLRP3炎性小體的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但是尚有很多問題亟待解決，包括不同生理?xiàng)l件下NLRP3炎性小體的作用，NLRP3炎性小體調(diào)控的具體途徑，炎性小體與其他信號(hào)通路之間的相互關(guān)系，以及NLRP3炎性小體在炎性反應(yīng)疾病中具體的作用機(jī)制等。炎性小體研究的進(jìn)一步深入可能為各種相關(guān)疾病提供新的治療思路和靶點(diǎn)。

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新聞點(diǎn)擊

公鼠交配前攝取高脂肪飲食會(huì)增加后代體質(zhì)量與體脂

據(jù)美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)(PNAS)網(wǎng)站2013-06- 24報(bào)道，最近一項(xiàng)美國(guó)俄亥俄大學(xué)在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，父親的飲食其實(shí)也會(huì)影響其后代健康，尤其是雄性后代。

這個(gè)研究將雄性小鼠分為兩組喂食13周，實(shí)驗(yàn)組為飲食總熱量的45%是從脂肪中攝取，而控制組的該比例降為10%，但兩組總熱量都相同，結(jié)果攝取高脂肪食物的小鼠變胖。研究再讓所有小鼠與攝取低脂肪飲食的雌鼠交配繁殖，并讓所有后代小鼠都吃標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)飼料，再分別在它們出生后的20d、6周、6個(gè)月及12個(gè)月測(cè)量體質(zhì)量與體脂。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與控制組相比較，實(shí)驗(yàn)組的雄性后代在出生后6周時(shí)體質(zhì)量已經(jīng)比較重，且體質(zhì)量增加情形在第6個(gè)月及第12個(gè)月都持續(xù)不變，而體脂部分同樣也在出生后6個(gè)月，出現(xiàn)比控制組的雄性后代較高的狀況。研究解釋，兩組呈現(xiàn)差異有可能是表觀基因改變所致，也就是說內(nèi)在與外在環(huán)境因素對(duì)基因產(chǎn)生影響。

實(shí)驗(yàn)組的雄性后代在第6周開始變得活躍，雌性后代狀況在出生后第6個(gè)月及第12個(gè)月比雄性后代表現(xiàn)更佳，這可能有助于停止體脂的增加，并降低糖尿病及心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，而研究也正在了解出現(xiàn)性別差異背后的原因。

研究表示，越來越多小孩及青少年、青少女受肥胖影響，如果我們能提早找出能偵測(cè)與預(yù)測(cè)肥胖與糖尿病的標(biāo)記，將會(huì)有助于人們選擇健康的生活型態(tài)、及有效介入以延緩或避免相關(guān)疾病的發(fā)生。

該研究刊載于第95屆內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)(The Endocrine Society’s 95th Annual Meeting in San Francisco)。

科學(xué)家探索如何阿用司匹林預(yù)防癌癥

2013-06-20《美國(guó)新聞與世界報(bào)道·每日健康新聞》(U.S.News & World Report·HealthDay Reporter)報(bào)道，有研究報(bào)告說，阿司匹林似乎能減緩可導(dǎo)致疾病的基因突變率，未來也許可以用來對(duì)付癌癥。

美國(guó)加州大學(xué)研究人員分析了13例稱為Barrett食管的可導(dǎo)致食道癌的組織樣本，患者被隨訪6～19年之間，患者在研究過程中在不同的時(shí)間服用阿司匹林。在采集組織樣本對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林患者其組織基因突變比沒有服用阿司匹林的患者平均慢了10倍，說明阿司匹林可能有減緩可導(dǎo)致疾病基因突變率的作用，然而，這項(xiàng)研究并沒有證明阿司匹林和基因突變的速率較慢的原因和效果之間的聯(lián)系。

該研究 在線發(fā)表于PLoS遺傳學(xué)雜志(journal PLoS Genetics)。

Research advances in NLRP3 inflammasome

WEI Qi，CHENG Xiao-shu*

(Dept. of Cardiology，the Second Affliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China)

Inflammasomes are multiprotein complexes that can recognize pathogenic microorganisms and stress-associated endogenous molecules and play an important role in innate immune system.Inflammasomes cause inflammation response by inducing maturation of inflammatory cytokines interleukin(IL)- 1β and IL- 18 through activation of caspase- 1,and involve in the pathogenesis of various diseases such as cryopyrin-associated periodic syndrome, ischemia-reperfusion injury and atherosclerosis.

inflammasome；NLRP3；IL- 1β

2014- 04- 08

2014- 07- 18

國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃(2013BAI05B10)

1001-6325(2015)01-0117-05

R5

A

*通信作者(corresponding author)：xiaoshumenfan@126.com