鹽酸法舒地爾對急性腦梗死老年患者血清中血管細胞間黏附分子-1、細胞間黏附分子-1、內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平的影響

尹變利 (鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000)

急性腦梗死在發(fā)病過程中機體的多種蛋白可以出現(xiàn)異常改變，這可能是病變進展的內(nèi)在機制。血管細胞間黏附分子(VCAM)-1、細胞間黏附分子(ICAM)-1可以調(diào)節(jié)細胞間黏附作用，高表達時引起腦梗死的進展〔1，2〕。內(nèi)皮素(ET)-1主要與缺血性病變有關〔3，4〕。一氧化氮(NO)在腦梗死發(fā)病中的作用具有雙重性，即低濃度時擴血管、抑制血小板聚集、抑制黏附作用進而保護神經(jīng)細胞，高濃度時產(chǎn)生神經(jīng)細胞損傷的作用，主要表現(xiàn)為介導單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞黏附，促進淋巴細胞聚集〔5，6〕。鹽酸法舒地爾是RHO激酶選擇性抑制劑，是一種新型的細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，能通過多種方式保護缺血的腦組織，目前主要用于改善腦缺血癥狀及血管痙攣。本研究應用鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死的老年患者，關注血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的變化。

1 資料和方法

1.1 一般資料 急性腦梗死老年患者194例，均符合第四屆腦血管疾病會議通過的診斷標準，并經(jīng)CT和磁共振成像(MRI)證實。排除標準:①昏迷患者;②有精神疾病或有頭顱手術史;③家屬不同意治療及觀察的。按入院順序編號，隨機分為觀察組97例，男50例，女47例;年齡60～85〔平均(70.4±7.6)〕歲。對照組97例，男51例，女46例;年齡60～84〔平均(68.6±5.8)〕歲。兩組一般臨床資料無統(tǒng)差異，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均應用神經(jīng)內(nèi)科的常規(guī)治療及護理。其中包括阿司匹林、阿托伐他汀、丹參川芎嗪注射液等，對于伴有高血壓、冠心病、糖尿病、心絞痛等患者積極對癥處理，并依據(jù)病情程度隨時增減劑量。觀察組在上述基礎上加用鹽酸法舒地爾30 mg溶于100 ml 5%葡萄糖液中靜脈滴注，2次/d，連用2 w觀察療效。

1.3 VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的檢測 患者均于治療前、治療2 w后抽取空腹靜脈血，分離血清后檢測血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的表達，試劑盒購自武漢博士德生物技術有限公司，VCAM-1、ICAM-1和ET-1檢測方法為ELISA法，NO應用化學發(fā)光法進行檢測。實驗嚴格按要求操作，嚴格質(zhì)量控制。

1.4 療效的評價 兩組均于治療前及治療后進行美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)的評分。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SAS6.12軟件進行t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的變化表1，表2可見，兩組治療2 w后血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的表達均下降，但是觀察組下降值明顯高于對照組(P＜0.05)。

2.2 治療前后兩組NIHSS評分的變化 兩組治療2 w后NIHSS評分均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組治療前、治療后血清中VCAM-1和ICAM-1的變化比較(±s，n=97)

表1 兩組治療前、治療后血清中VCAM-1和ICAM-1的變化比較(±s，n=97)

分組 VCAM-1(mg/L)ICAM-1(μg/L)治療前 治療后 變化值 治療前 治療后 變化值觀察組 1 545.35±389.38 687.12±135.611) 858.33±132.13 573.68±69.50 265.38±49.381)308.30±69.62對照組 1 509.82±287.47 983.25±245.251) 626.57±125.38 586.74±74.26 445.71±68.911) 141.03±34.37 t/P值 0.43/0.653 6 9.75/0.009 3 8.75/0.010 2 0.98/0.232 5 11.24/＜0.000 1 13.24＜0.000 1

表2 兩組治療前、治療后血清中ET-1和NO的變化比較(±s，n=97)

表2 兩組治療前、治療后血清中ET-1和NO的變化比較(±s，n=97)

分組 ET-1(μg/L)NO(μmol/L)治療前 治療后 變化值 治療前 治療后 變化值觀察組 45.46±19.22 22.42±6.641) 23.04±5.36 5.67±1.34 3.65±1.431)2.02±0.73對照組 49.46±17.44 29.53±5.231) 19.93±4.36 5.85±1.24 4.34±1.341) 1.51±0.65 t/P值 0.65/0.465 3 7.68/0.018 2 8.71/0.011 2 0.41/0.685 4 5.64/0.043 2 5.24/0.040 1

表3 兩組治療前、后NIHSS評分變化的比較(±s，n=97)

表3 兩組治療前、后NIHSS評分變化的比較(±s，n=97)

與治療前比較:1)P＜0.05;下表同

分組 治療前 治療后 變化值觀察組 14.87±3.46 8.76±2.311)0.54/0.542 5 5.64/0.039 2 7.64/0.012 5 6.11±1.27對照組 14.09±3.83 10.76±2.311) 3.33±1.31 t/P值

3 討論

急性腦梗死病因是動脈粥樣硬化，腦梗死的臨床表現(xiàn)主要取決于阻塞的血管。在此過程中與黏附相關的分子高表達，對疾病進展起重要作用。老年人多伴有動脈粥樣硬化，血脂水平較高，此時局部血管內(nèi)皮細胞的黏附作用強，與黏附有關的指標增高多見〔7〕。急性腦梗死治療的目標是重建血液循環(huán)、減輕病理損害和恢復神經(jīng)功能，同時要針對周圍環(huán)境中出現(xiàn)的異常細胞因子進行有效下調(diào)〔8〕。黏附分子作為一類介導細胞與細胞、細胞與細胞基質(zhì)間黏附作用的膜表面糖蛋白，與腦梗死的關系密切。研究顯示當機體血脂高或相關凝血機制被激活后，黏附分子被激活，血管內(nèi)皮細胞受損，趨化因子增高，促進中性粒細胞、巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞等免疫細胞活化〔9〕，此時表現(xiàn)最明顯的是VCAM-1和ICAM-1表達的增高，二者可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞，引起局部腦組織的缺血改變〔10〕。VCAM-1屬于細胞黏附分子的免疫球蛋白超家族，主要介導單核細胞的黏附。當腦缺血發(fā)生后，VCAM-1從血管內(nèi)皮細胞表面脫落后成為可溶性VCAM-1，此時對血小板的聚集起到積極的促進作用〔11〕。ICAM-1的結(jié)構(gòu)上有5個免疫球蛋白樣功能區(qū)、1個跨膜區(qū)和1個胞質(zhì)功能區(qū)、主要分布于白細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞、成纖維細胞和部分腫瘤細胞中，其配體為β2整合素〔12〕。ICAM-1表達升高時可以選擇性地促進單個核細胞如單核細胞、淋巴細胞和內(nèi)皮細胞的黏附作用〔10〕。ET-1是由內(nèi)皮細胞合成和釋放的21個氨基酸構(gòu)成的多肽，是已知最強的縮血管物質(zhì)之一，當其表達升高時，血流量明顯減少。腦梗死與缺血有關，因此當各種激活因素引起ET-1升高時，血管收縮，可以加重腦梗死病變的進展〔13〕。NO具有多功能的生物活性，正常情況下可以抑制血小板聚集和抑制內(nèi)皮細胞增生。當其表達升高時，可以引起神經(jīng)毒素的分泌增加，加速神經(jīng)細胞的變性和壞死性病變〔14〕。也有研究顯示內(nèi)源性NO是由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸生成，而NO和NOS高表達時均對損傷起重要的促進作用，其機制與患者細胞調(diào)節(jié)因子紊亂及血管張力增加引起缺氧和神經(jīng)細胞功能障礙相關〔15〕。

法舒地爾中的小分子激活肽和磷酸肌醇寡糖分別具有治療作用，小分子激活肽作為神經(jīng)細胞蛋白中重要組分，不僅能促進損傷神經(jīng)細胞的修復，還可以優(yōu)化神經(jīng)細胞周圍環(huán)境〔16〕。而磷酸肌醇寡糖可以提高對缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細胞能量的利用率，有效地供應細胞氧的含量〔17〕。鹽酸法舒地爾不僅可以有效地抑制黏附相關分子的產(chǎn)生，還對ET-1和NO介導的級聯(lián)反應有重要作用，有效優(yōu)化內(nèi)環(huán)境，加速病變的好轉(zhuǎn)。法舒地爾的此種作用可能與抑制血小板的聚集有關。有研究顯示法舒地爾可以有效改善血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，加速損傷細胞的修復作用。由于黏附分子是引起腦梗死繼發(fā)性病變的重要啟動因子，因此，在法舒地爾抑制VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的產(chǎn)生時，可以有效減少由四者引起的級聯(lián)反應，減輕局部環(huán)境中的炎性程度，優(yōu)化機體的內(nèi)環(huán)境，減輕神經(jīng)細胞的損傷〔18〕。也有觀點認為鹽酸法舒地爾可以有效地阻止腦梗死進展中的關鍵環(huán)節(jié)，進而起到明顯的治療作用，改善機體的內(nèi)環(huán)境〔16〕。鹽酸法舒地爾在治療過程中可以降低血管阻力、增加血流量，對腦血管痙攣有良好的選擇性擴張作用，同時改善腦組織缺血，改變中性白細胞、巨噬細胞等細胞的聚集、移動等功能。

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