阿托伐他汀鈣治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的系統(tǒng)評價

胡榮芳 宮立程 吳金義 張 濤 (北京香山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 00093)

血脂異常為常見的2型糖尿病并發(fā)癥，且高血糖及高血脂狀態(tài)均易導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而提高心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險〔1，2〕。研究表明，控制血糖對因糖尿病導(dǎo)致的大血管病變影響不大〔3〕。因此，2型糖尿病伴血脂異?；颊?，在積極控制血糖同時，治療血脂異常狀態(tài)非常必要。阿托伐他汀鈣是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)抑制物，能有效降低膽固醇水平，已經(jīng)被證實能明顯改善無糖尿病的高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能，全面調(diào)節(jié)血脂〔4〕，但其能否改善2型糖尿病患者的血脂異常狀態(tài)目前尚無定論。鑒于此，筆者對現(xiàn)有的阿托伐他汀鈣治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的臨床隨機對照研究進行meta分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準 隨機對照試驗。剔除數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻以及重復(fù)發(fā)表文獻。研究對象 符合美國糖尿病協(xié)會制定標(biāo)準或WHO糖尿病診斷標(biāo)準的2型糖尿病中老年患者。糖尿病病情控制穩(wěn)定，經(jīng)多普勒超聲檢查存在頸動脈斑塊的患者。排除1型糖尿病，肝腎功能異常，難以控制的高血壓、冠心病心絞痛、腦卒中等，正在治療的嚴重心律失常，合并糖尿病急性并發(fā)癥者。干預(yù)措施:對照組為糖尿病常規(guī)治療或加用阿司匹林0.1 g，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(10 mg或20 mg)，每晚1次。治療時間均在6個月以上。結(jié)局指標(biāo):預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準明確，至少包括以下指標(biāo)中的1項:治療后頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)變化和治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 檢索策略 采用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索的時間范圍均為建庫時間至2014年8月。檢索詞包括中文“糖尿病”AND“頸動脈”AND“阿托伐他汀鈣”。

1.3 納入文獻篩選 由兩名評價員獨立閱讀所獲文獻題目及摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準的試驗后，閱讀可能符合納入標(biāo)準的試驗全文，以確定是否納入。交叉核對，意見不一致時，通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.1評價標(biāo)準進行評價〔5〕。包括隨機分配方法、隱藏分組、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源等。結(jié)果以偏倚風(fēng)險圖呈現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行meta分析。分類變量使用比值比(OR)或相對危險度(RR)，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)或標(biāo)準化均數(shù)差(SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。如各研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，I2＜50%)和臨床異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析;反之則采用隨機效應(yīng)模型，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。對于臨床異質(zhì)性大、不可合并的試驗結(jié)果采用描述性分析。其他采用excel 2003軟件處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻基本情況及質(zhì)量評價 共納入10篇文獻，涉及患者948例，其中試驗組483例，對照組465例。試驗均發(fā)表于國內(nèi)期刊，對照組均使用常規(guī)治療或常規(guī)治療加用阿司匹林0.1 g，試驗組均在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(10 mg或20 mg)每晚1次，見表1。

表1 納入研究基本情況

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入研究均提及“隨機”但未進行詳細描述，其中一項〔6〕以入院先后順序分組，產(chǎn)生偏移風(fēng)險較高。納入研究的分配隱藏情況均不明確，其中兩項研究〔7，8〕對照組使用安慰劑，可在一定程度上保證盲法的有效實施?，F(xiàn)有資料無法判斷是否對結(jié)果的評價實施了盲法;納入研究均完整地報道了研究結(jié)果;另有三項研究對治療期間的不良反應(yīng)情況進行了報道;所有納入研究均對研究資料間的基線數(shù)據(jù)進行比較，均具有可比性。

2.3 療效及安全性 根據(jù)用藥時間分用藥6個月和用藥12個月亞組進行meta分析，(1)用藥6個月亞組:異質(zhì)性檢驗:χ2=42.46，P＜0.1，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析;MD= －0.20，95%CI:－0.28～ －0.12，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)用藥12個月亞組:異質(zhì)性檢驗:χ2=5.86，P＜0.1，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析;MD=－0.07，(95%CI:－0.12～ －0.02)，P ＜0.05，差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義。提示阿托伐他汀鈣對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化有較好的治療作用，亞組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，提示用藥6個月療效優(yōu)于用藥12個月組，漏斗圖不對稱提示可能有發(fā)表偏移存在，見圖1，圖2。

有三項研究〔8，12，14〕中出現(xiàn)了不良反應(yīng)情況，治療期間聯(lián)合阿托伐他汀鈣組出現(xiàn)2例腦血管事件，2例輕度腹痛，2例肌酸激酶升高，2例咽炎，1例天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高;單用常規(guī)降血糖藥物組出現(xiàn)3例腦血管事件，2例心肌梗死事件，1例輕度腹痛。兩組不良反應(yīng)比較的meta分析結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見圖3。

圖1 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物對頸動脈竇部IMT影響比較的meta分析森林圖

圖2 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物對頸動脈竇部IMT值影響比較的meta分析漏斗圖

圖3 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物不良反應(yīng)比較的meta分析森林圖

3 討論

動脈粥樣硬化性疾病作為心血管病的一個重要組成部分近年來引起更多的關(guān)注。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的大血管病變部位更彌漫、更復(fù)雜，進展更迅速，且動脈硬化斑塊中不穩(wěn)定成分更高〔16〕，其并發(fā)嚴重的心腦血管事件是導(dǎo)致糖尿病患者死亡和致殘的主要原因〔17〕。因此，2型糖尿病患者，在未發(fā)生心腦血管事件之前積極治療頸動脈粥樣硬化具有重要臨床意義。

頸動脈粥樣硬化及頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)檢測方便，可間接判斷血脂異常狀態(tài)，預(yù)測大血管病變的發(fā)生〔18，19〕，因此可通過其評價調(diào)脂藥物的治療作用。本研究通過meta分析的方法，發(fā)現(xiàn)在糖尿病常規(guī)治療同時應(yīng)用阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化的IMT有積極的調(diào)節(jié)作用，且其不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯升高。另外，本研究發(fā)現(xiàn)治療時間為6個月的療效優(yōu)于12個月，推測其可能與疾病隨年齡增長加劇有關(guān)，由于納入數(shù)據(jù)限制未能進一步分析其機制。

本研究局限性:①納入研究均為國內(nèi)報道，隨機對照試驗過程描述不夠詳細，可能存在諸多導(dǎo)致結(jié)果偏倚的風(fēng)險;(2)盡管本次meta分析采用亞組分析控制研究間異質(zhì)性，研究間異質(zhì)性仍十分明顯，漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表偏移，這些均能導(dǎo)致結(jié)果的不確定性。

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