重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)的影響

楊家明 李秋均 甘景梨 趙明慧 高存友 段惠峰 白莉

·論著·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)的影響

楊家明 李秋均 甘景梨 趙明慧 高存友 段惠峰 白莉

目的 探討10 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)精神分裂癥患者雙側(cè)前額葉代謝物質(zhì)的影響及rTMS安全性。方法 以符合ICD-10中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的55例患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組(n＝27例)和病例對(duì)照組(n＝28例)，分別給予4周10 Hz rTMS真刺激和假刺激治療，兩組治療期間均聯(lián)合應(yīng)用利培酮片。rTMS治療前后進(jìn)行磁共振氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)檢測(cè)。結(jié)果 治療前兩組間雙側(cè)前額葉NAA/Cr值、Cho/Cr值無明顯差異(P＞0.05)；治療后研究組左側(cè)前額葉NAA/Cr值高于病例對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與治療前比較，研究組治療后左側(cè)前額葉NAA/Cr值增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值和Cho/Cr值與治療前比較，均無明顯差異(P＞0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 10 Hz rTMS可以修復(fù)精神分裂癥患者受損的左側(cè)前額葉神經(jīng)元功能。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；精神分裂癥；前額葉；代謝物質(zhì)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種顱外大腦刺激技術(shù)，即在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程，具有無痛、無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，近年來漸用于精神分裂癥的臨床治療和研究。在結(jié)合腦影像學(xué)研究中，罕見磁共振氫質(zhì)子波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS) 的文獻(xiàn)報(bào)道，1H-MRS是一種無創(chuàng)性活體檢測(cè)組織代謝的新技術(shù)，能夠檢測(cè)出被試者腦內(nèi)的神經(jīng)生化代謝物質(zhì)水平，更直觀地反映腦內(nèi)治療變化情況，與rTMS結(jié)合應(yīng)用，可以從神經(jīng)生化代謝物質(zhì)變化情況探討其作用機(jī)制。本研究應(yīng)用多體素1H-MRS分析10 Hz rTMS治療前后精神分裂癥患者前額葉神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的變化，以探討rTMS對(duì)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為2012-07—2013-12期間在解放軍第九十一中心醫(yī)院精神疾病防治研究所住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②陽性與陰性癥狀量表評(píng)分總分＞60分。③年齡18～50歲。④能配合完成腦1H-MRS檢測(cè)和rTMS治療。⑤無顱腦疾病及外傷史，無磁共振檢查禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個(gè)月內(nèi)接受過改良電休克治療、rTMS治療者。②有金屬植入物及安裝心臟起搏器者。③伴有嚴(yán)重軀體疾病如心、肝、腎等疾病及內(nèi)分泌疾病。④癲癇病史，有嚴(yán)重攻擊行為者。⑤物質(zhì)及酒精濫用史，精神發(fā)育遲滯者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)55例，隨機(jī)分為研究組(n＝27)及病例對(duì)照組(n＝28)，分別接受rTMS真刺激和假刺激治療。

研究組中男性16例，女性11例；年齡19～46歲，平均(35.9±6.5)歲；受教育年限為9～16年，平均(12.3±2.4)年；病程8～60個(gè)月，平均(34.2±8.3)個(gè)月；口腔溫度36.3～37.2℃，平均(36.7±0.4)℃。病例對(duì)照組中男性15例，女性13例；年齡18～45歲，平均(36.4±7.1)歲；受教育年限為9～16年，平均(13.6±2.3)年；病程6～58個(gè)月，平均(36.3±7.6)個(gè)月；口腔溫度36.2～37.3℃，平均(36.6±0.4)℃。

兩組性別構(gòu)成、受教育年限、年齡、口腔溫度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或其監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究簽署知情同意書。

1.2 方法 所有入組患者于rTMS治療前、治療4周后行1H-MRS檢查，rTMS治療時(shí)間安排在08：00—10：00，1H-MRS檢查時(shí)間在16：30—18：00。

1.2.1 rTMS治療 由一位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的技術(shù)人員在經(jīng)顱磁刺激治療室完成操作。使用英國Magstim公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激儀，型號(hào)為RAPID2，“8”字形線圈。治療參數(shù)：刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，即國際腦電圖電極放置方法的F3位置，頻率為10 Hz，強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，運(yùn)動(dòng)閾值是在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)給予刺激，其引起對(duì)側(cè)拇指抽動(dòng)的最小值。共20個(gè)序列，1次/d，20 min/次，每周連續(xù)治療5 d，間歇2 d，治療4周共20次。

研究組、病例對(duì)照組患者入組后在服用抗精神病藥物的同時(shí)給予rTMS治療。研究組刺激時(shí)線圈與頭部相切，線圈軸朝向鼻梁。病例對(duì)照組的參數(shù)設(shè)置方法和療程與研究組一致，刺激時(shí)將線圈與頭皮表面呈90°角，而產(chǎn)生無效刺激。

1.2.2 藥物治療 患者入院后均給予利培酮治療，起始劑量1 mg/d，具體劑量調(diào)整由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)病情決定，2周內(nèi)加至治療劑量。治療期間不合并其他抗精神病藥物、抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑(鋰鹽和丙戊酸鹽)等影響腦內(nèi)物質(zhì)代謝的藥物。

1.2.3 MRI及1H-MRS檢查 采用德國Siemens Avanto 1.5 T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，按照參考文獻(xiàn)[1]的方法進(jìn)行檢測(cè)，保證同一受檢者左、右側(cè)及不同受檢者之間的一致性。前額葉選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)區(qū)并避開腦溝及側(cè)腦室前角內(nèi)腦脊液的影響。分析氮-乙酰基天門冬氨酸(N-acetyl Aspartate，NAA)、膽 堿 復(fù) 合 物 (Choline，Cho)和肌酸復(fù)合物(Creatine，Cr)的峰下面積，以Cr峰為參照，計(jì)算機(jī)自動(dòng)完成NAA/Cr值、Cho/Cr值計(jì)算。檢查室溫度18～22℃。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)分析兩組性別構(gòu)成比，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組年齡、病程、受教育年限以及用藥情況，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均設(shè)定為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 雙側(cè)前額葉1H-MRS代謝指標(biāo)比較 與病例對(duì)照組比較，治療前兩組間雙側(cè)前額葉NAA/Cr值、Cho/Cr值無明顯差異(P＞0.05)；治療后研究組左側(cè)前額葉NAA/Cr值高于病例對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，右側(cè)前額葉NAA/Cr值、雙側(cè)前額葉Cho/Cr值與病例對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

與治療前比較，研究組治療后左側(cè)前額葉NAA/Cr值增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，右側(cè)前額葉NAA/Cr值、雙側(cè)前額葉Cho/Cr值均無明顯變化(P＞0.05)。病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值和Cho/Cr值與治療前比較，均無明顯差異(P＞0.05，表1)。

表1 研究組、病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉1H-MRS檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

表1 研究組、病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉1H-MRS檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。LPL：左側(cè)前額葉；RPL：右側(cè)前額葉

項(xiàng)目 研究組(n＝27) 病例對(duì)照組(n＝28)治療前 治療后 治療前 治療后NAA/Cr LPL 1.45±0.35 1.67±0.43ab 1.44±0.32 1.45±0.33 RPL 1.52±0.39 1.54±0.41 1.40±0.31 1.43±0.32 Cho/Cr LPL 1.24±0.21 1.24±0.22 1.21±0.21 1.22±0.23 RPL 1.18±0.15 1.16±0.14 1.19±0.16 1.20±0.17

2.2 不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)癲癇或類似癲癇癥狀的發(fā)生。研究組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，包括一過性頭痛2例、耳鳴1例、牙疼1例；病例對(duì)照組患者出現(xiàn)一過性頭痛1例。所有患者不良反應(yīng)均出現(xiàn)在治療開始時(shí)，癥狀較輕，未作特殊處理，均能耐受并完成治療。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

隨著rTMS的不斷發(fā)展，rTMS已經(jīng)成功地與1H-MRS[2]、功能磁共振[3]等影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合用于臨床研究。1H-MRS可以無創(chuàng)性地檢測(cè)被試者腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的水平，但rTMS與1H-MRS相結(jié)合的研究多見于正常人[4]和抑郁癥患者[5]。探討rTMS對(duì)精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響，分析對(duì)神經(jīng)元功能的保護(hù)作用，可以為精神分裂癥病理生理學(xué)研究提供新的思路。

精神分裂癥患者存在前額葉皮質(zhì)的體積減少，神經(jīng)元減少以及分布異常，功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)患者前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少[6]。課題組研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者左側(cè)前額葉神經(jīng)生化代謝物質(zhì)異常，NAA/Cr值低于正常人，左側(cè)前額葉神經(jīng)元功能受損[1]。高頻rTMS可以提高大腦皮層的興奮性、調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元可塑性、改善局部腦血流以及腦功能[7-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS聯(lián)合利培酮治療后，研究組左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值高于治療前及病例對(duì)照組，說明經(jīng)治療后患者左側(cè)前額葉生化物質(zhì)代謝紊亂的狀態(tài)得以改善。推測(cè)可能機(jī)制是：高頻rTMS治療可以提高大腦皮質(zhì)的興奮性、易化局部神經(jīng)元的活動(dòng)、提高神經(jīng)元的效率、影響腦功能代謝活動(dòng)，從而改善刺激部位神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的水平；高頻rTMS可以增加腦部血流速度，改善腦部血液循環(huán)，為腦代謝提供充足的氧氣和養(yǎng)分，進(jìn)而加快了腦損傷的恢復(fù)。Ertugrul等在2007年[10]和2009年[11]的兩項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)，服用氯氮平治療8周，患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)NAA/Cr值較治療前升高。但也有研究發(fā)現(xiàn)，無論給予典型或非典型抗精神病藥物，患者前額葉NAA/Cr值均無明顯變化[12-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS治療后病例對(duì)照組雙側(cè)前額葉NAA/Cr值無明顯變化，提示單獨(dú)應(yīng)用利培酮治療4周對(duì)前額葉NAA的代謝異常無改善作用。分析原因很可能是抗精神病藥物治療的周期較短，4周內(nèi)對(duì)腦神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的影響暫未顯現(xiàn)出來，而rTMS可以更快地改善精神分裂癥患者的腦功能代謝。

本研究部分患者在治療前幾天出現(xiàn)一過性頭痛、耳鳴等不良反應(yīng)，均未給予特殊處理，隨著治療次數(shù)的增加，患者均能耐受，堅(jiān)持完成rTMS治療。由此可見，rTMS在應(yīng)用過程中對(duì)機(jī)體的影響較小，安全性較高，適合在臨床推廣應(yīng)用。

總之，10 Hz rTMS可以有效的提高精神分裂癥患者前額葉代謝物質(zhì)NAA的低水平，提示10 Hz rTMS聯(lián)合利培酮治療具有神經(jīng)元保護(hù)和修復(fù)作用，為病理生理學(xué)機(jī)制的神經(jīng)生化研究提供參考依據(jù)。本研究樣本量較小，未進(jìn)行隨訪，缺乏遠(yuǎn)期療效評(píng)估，今后應(yīng)加強(qiáng)這些方面的研究。

[1]甘景梨，段惠峰，楊家明，等.精神分裂癥患者前額葉和丘腦的質(zhì)子磁共振波譜研究[J].中華精神科雜志，2009，42(3)：142-145.

[2]Tremblay S，Beaulé V，Proulx S，et al.Relationship between transcranial magnetic stimulation measures of intracortical inhibition and spectroscopy measures of GABA and glutamate+glutamine[J].J Neurophysiol，2013，109(5)：1343-1349.

[3]Baudewig J，Siebner HR，Bestmann S，et al.Functional MRI of cortical activations induced by transcranial magnetic stimulation(TMS)[J].Neuroreport，2001，12(16)：3543-3548.

[4]Michael N，G sling M，Reutemann M，et al.Metabolic changes after repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)of the left prefrontal cortex：a sham-controlled proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)study of healthy brain[J].Eur J Neurosci，2003，17(11)：2462-2468.

[5]Luborzewski A，Schubert F，Seifert F，et al.Metabolic alterations in the dorsolateral prefrontal cortex after treatment with high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation in patients with unipolar major depression[J].J Psychiatr Res，2007，41(7)：606-615.

[6]Carter CS，Perlstein W，Ganguli R，et al.Functional hypofrontality and working memory dysfunction in schizophrenia[J].Am J Psychigtry，1998，155(9)：1285-1287.

[7]Cordes J，F(xiàn)alkai P，Guse B，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation forthe treatmentof negative symptoms in residual schizophrenia：rationale and design of a sham-controlled，randomized multicenter study[J].European archives of psychiatry and clinical neuroscience，2009，259(2)：189-197.

[8]Barr MS，F(xiàn)arzan F，Rusjan PM，et al.Potentiation of gamma oscillatory activity through repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex[J].Neuropsychopharmaco-lopy，2009，34(11)：2359-2367.

[9]Preston G，Anderson E，Silva C，et al.Effect of 10 Hz rTMS on the neural efficiency of working memory[J].Journalof cognitive neuroscience，2010，22(3)：447-456.

[10]Ertugrul A，UluB.The effect of clozapine on neuroimaging findings in schizophrenia [J].Psychiatry Danub，2007，19(4)：367-369.

[11]Ertugrul A，Volkan-Salanci B，Basar K，et al.The effect of clozapine on regional cerebral blood flow and brain metabolite ratiosin schizophrenia：relationship with treatmentresponse[J].Psychiatry Res，2009，174(2)：121-129.

[12]Szulc A，Galińiska B，Tarasów E，et al.The influence of atypical antipsychotics on brain functioning in schizophrenia：A proton magnetic resonance study[J].Psychiatr Pol，2010，44(3)：415-426.

[13]Szulc A，Galińiska B，Tarasów E，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy study of brain metabolite changes afterantipsychotic treatment[J].Pharmacopsychiatry，2011，44(4)：148-157.

[14]Szulc A，Konarzewska B，Galinska-Skok B，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy measures related to short-term symptomatic outcome in chronic schizophrenia[J].Neuroscience Letters，2013，28(527)：37-41.

[15]段惠峰，甘景梨，楊家明，等.利培酮治療有效的精神分裂癥患者腦質(zhì)子磁共振波譜和事件相關(guān)電位P300變化特點(diǎn)及相關(guān)性[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，29(1)：43-46.

Objective To probe into the influence of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on prefrontal lobe metabolites of schizophrenics and the security of rTMS.Methods 55 sufferers conformed to ICD-10 diagnostic criteria for schizophrenia were selected and divided randomly into research group(n＝27)and control group(n＝28)，who were given 10 Hz rTMS real and sham stimulation for 4 weeks，and both groups were given combined application of risperidone tablets.1H-MRS detection was conducted before and after rTMS.Results Before treatment，the value of NAA/Cr and Cho/Cr of bilateral profrontal lobe in both groups showed no clear difference(P＞0.05).After treatment，the value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group was higher than that of the control group，with difference of statistical significance(P＜0.05).The value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group after treatment was higher than that before treatment，with difference of statistical significance(P＜0.05).The value of NAA/Cr and Cho/Cr of profrontal lobe in the control group before and after treatment showed no clear difference(P＞0.05).The adverse effect rates in both groups showed no difference of statistical significance(P＞0.05).Conclusion 10 Hz rTMS can repair the damaged left prefrontal lobe neuron function in schizophrenics.

Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)；Schizophrenia；Prefrontal lobe；Metabolite

2014-08-30)

1005-619X(2015)01-0001-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.001

454003解放軍第九十一中心醫(yī)院腦功能影像實(shí)驗(yàn)室(楊家明、李秋均)；解放軍第九十一中心醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所(甘景梨、趙明慧、高存友、段惠峰、白莉)

全軍醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃(CWS12J071)

甘景梨