MRI早期動態(tài)增強斜率直方圖評估骨肉瘤新輔助化療療效的初探＊

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心影像與微創(chuàng)介入中心 (廣東 廣州 510060) 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像診斷科3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科(廣東 廣州 510080)

孫美麗1 高振華2 胡曉書2王 卓3 孟悛非2

MRI早期動態(tài)增強斜率直方圖評估骨肉瘤新輔助化療療效的初探＊

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心影像與微創(chuàng)介入中心 (廣東 廣州 510060) 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像診斷科3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科(廣東 廣州 510080)

孫美麗1高振華2胡曉書2王 卓3孟悛非2

目的探討MRI早期動態(tài)增強斜率(Slope)直方圖對骨肉瘤新輔助化療療效評價的價值。方法對14例經(jīng)病理證實的四肢骨肉瘤在新輔助化療前3天內(nèi)、化療后術(shù)前3天內(nèi)進行MRI平掃及動態(tài)增強掃描，采用MR設(shè)備自帶后處理軟件生成Slope圖，將新輔助化療前、后的整個瘤體的Slope圖導(dǎo)入基于Matlab的直方圖分析軟件獲得Slope值分布直方圖。將14例腫瘤按手術(shù)病理Huvos分級法分為組織學(xué)反應(yīng)良好組和組織學(xué)反應(yīng)較差組，比較兩組新輔助化療前、后Slope直方圖和平均Slope值的變化。結(jié)果骨肉瘤新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)良好組(6例)Slope直方圖平均值明顯左移，而組織學(xué)反應(yīng)較差組(8例)Slope直方圖顯示平均值左移不明顯甚至右移；兩組間平均Slope值變化率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值=0.008)。結(jié)論Slope直方圖有助于評價骨肉瘤新輔助化療的療效。

骨肉瘤；新輔助化療；磁共振成像；動態(tài)增強共振成像

骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年，自然預(yù)后極差，有效的新輔助化療明顯提高了骨肉瘤患者的生存率和保肢率[1]。目前，評價新輔助化療療效的金標準是化療后病理組織學(xué)反應(yīng)(腫瘤細胞壞死率)，功能和分子MR影像學(xué)的發(fā)展有望無創(chuàng)地活體評價腫瘤化療療效[2]。部分國外學(xué)者通過動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)參數(shù)來反映腫瘤細胞的壞死與存活[3,4]、從而來評價骨肉瘤新輔助化療前后的療效。目前國內(nèi)尚未見有關(guān)DCE-MRI評估骨肉瘤新輔助化療前后變化的報道，本文收集14例四肢骨肉瘤于新輔助化療前、后進行DCE-MRI檢查，結(jié)合術(shù)后病理，初步探討DCE-MRI早期動態(tài)增強斜率(Slope)直方圖在骨肉瘤新輔助化療前后的變化及其對化療療效評價的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料從我院收治的四肢初發(fā)骨肉瘤患者中篩選出符合入選標準的14例納入本研究，男7例，女7例，年齡6～36歲，平均年齡16.5歲。股骨下段7例，股骨中段2例，脛骨上段5例。病例入選標準：①術(shù)后病理診斷為骨肉瘤；②就診前未進行化療，在我院實施骨肉瘤新輔助化療方案前3天內(nèi)行首次動態(tài)增強MR檢查；③完成新輔助化療后于保肢術(shù)前3天內(nèi)再次行動態(tài)增強MR檢查，掃描參數(shù)同首次動態(tài)增強MR檢查。本研究已通過我院倫理委員會審查，以上患者均已簽署知情同意書。

1.2 MR檢查方法MRI檢查采用Siemens 3.0T超導(dǎo)型全身磁共振成像設(shè)備，選用膝關(guān)節(jié)線圈或體線圈，常規(guī)行橫軸位快速脂肪抑制SE序列T2WI(TR 4660ms，TE 96ms)、橫軸位SE序列T1WI(TR 659 ms，TE 11ms)后行橫軸位動態(tài)增強MR掃描。動態(tài)增強MR掃描采用3D FLASH(fast lowangle shot)序列，TR/TE=4.86 ms/1.5ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣192×124，層厚5mm，層間距1mm。使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對比劑Gd-DTPA，對比劑及生理鹽水注射流率均為3ml/s，Gd-DTPA濃度0.1ml/kg體重，注射完對比劑后繼續(xù)注射生理鹽水20ml。注射對比劑同時啟動MRI掃描，無時間間隔連續(xù)掃描30個周期，時間分辨率為3s，每個周期掃描10～12層，整個動態(tài)過程掃描用時為90 s。

1.3 術(shù)前化療方案骨肉瘤新輔助化療方案常規(guī)采用甲氨蝶呤、吡柔比星和異環(huán)磷酰胺，部分加用奧先達或多帕菲。我院常規(guī)行4個療程，視病人化療副作用和費用等制定個性化化療方案。14例均于新輔助化療結(jié)束后第3周行保肢手術(shù)。

1.4 術(shù)后化療效果的病理組織學(xué)評價由2位具有豐富骨腫瘤診斷經(jīng)驗的病理科醫(yī)師共同觀察骨肉瘤切除術(shù)后病理標本和切片表現(xiàn)，達成一致意見為最后診斷結(jié)果，計算每個病例的腫瘤壞死率。新輔助化療療效判定的金標準參照腫瘤壞死率Huvos分級法[7]，腫瘤壞死率≥90%為組織學(xué)反應(yīng)良好組(包括HuvosⅢ和Ⅳ級)，腫瘤壞死率＜90%為組織學(xué)反應(yīng)較差組(包括HuvosⅠ和Ⅱ級)。

1.5 MRI數(shù)據(jù)后處理及統(tǒng)計學(xué)方法首先由MRI設(shè)備附帶的處理軟件自動生成每個層面的Slope圖，使用Matlab編寫直方圖生成軟件，分別導(dǎo)入新輔助化療前、后的所有Slope圖，參考同層T1WI和脂肪抑制T2WI，在Slope圖的每個層面仔細描畫腫瘤邊界，描畫完畢后軟件自動生成Slope值分布直方圖，并顯示相應(yīng)的Slope平均值，Slope直方圖的橫坐標為Slope值(單位：%/s)，縱坐標為像素數(shù)。計算新輔助化療前、后Slope值的變化率△Slope(單位：%)，公式為△Slope=[(化療后平均Slope值－化療前平均Slope值)/化療前平均Slope值]×100%。

應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，對新輔助化療前、后不同組織學(xué)反應(yīng)組間的△Slope結(jié)果采用獨立樣本的t檢驗進行兩兩比較，P＜0.05被認為有統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 14例骨肉瘤新輔助化療前后△Slope、Slope直方圖變化和Huvos分級

表2 骨肉瘤新輔助化療前后不同組織學(xué)反應(yīng)組間△Slope的比較

2 結(jié) 果

2.1 14例骨肉瘤新輔助化療前、后的△Slope、Slope直方圖變化和相應(yīng)Huvos病理分級的結(jié)果，見表1。

本組14例骨肉瘤新輔助化療后，6例組織學(xué)反應(yīng)良好者Slope直方圖均顯示平均值明顯左移(圖1-4)；8例組織學(xué)反應(yīng)較差者Slope直方圖均顯示平均值左移不明顯，其中4例平均值變化不明顯，2例(圖5-8)平均值右移，另外2例顯示平均值左移。

2.2 14例骨肉瘤不同組織學(xué)反應(yīng)組間新輔助化療前、后△Slope的比較，結(jié)果見表2。骨肉瘤新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)良好組(6例)和組織學(xué)反應(yīng)較差組(8例)之間△Slope的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

圖1-4 左股骨下段骨肉瘤新輔助化療前、后的Slope圖和Slope直方圖（Huvos Ⅳ級，病例6）：圖1-4依次為化療前、后的股骨下段橫軸位Slope圖、化療前、后的Slope直方圖，橫坐標為Slope（單位：%/s），縱坐標為像素數(shù)。化療前、后平均Slope值分別為16.05和6.85，化療后平均Slope值明顯降低，Slope直方圖顯示平均值明顯左移。圖5-8 左脛骨上段骨肉瘤新輔助化療前、后的Slope圖和Slope直方圖（HuvosⅠ級，病例2）：圖5-8依次為化療前、后的脛骨上段橫軸位Slope圖、化療前、后的Slope直方圖，橫坐標為Slope（單位：%/s），縱坐標為像素數(shù)。化療前、后平均Slope值分別為9.89和12.95；化療后平均Slope值升高，Slope直方圖顯示平均值右移。

3 討 論

DCE-MRI是采用快速T1加權(quán)成像序列在靜脈團注磁性對比劑后采集獲得一系列動態(tài)圖像，磁性對比劑流經(jīng)毛細血管時會引起周圍組織信號強度發(fā)生變化，通過數(shù)據(jù)后處理獲得對比劑在組織內(nèi)微循環(huán)血流動力學(xué)的特征，間接反映活體組織血管化程度、灌注率和毛細血管通透性的狀態(tài)[3，5]，其成像的關(guān)鍵要點包括團注法注射對比劑、足夠的時間分辨率及盡量多的系列采集時間點[6]。

DCE-MRI數(shù)據(jù)采集后處理方法包括定性分析和定量分析兩類。DCE-MRI的定性分析比較簡單，通過MR機器自帶的后處理軟件，選取感興趣區(qū)(ROI)后自動描繪出時間-信號強度曲線(timeintensity curve,TIC)，反映對比劑在目標組織區(qū)內(nèi)的動態(tài)分布過程，根據(jù)TIC形態(tài)特征常分為三型(Ⅰ型漸增型；Ⅱ型平臺型；Ⅲ型廓清型)或五型(Ⅰ型無強化；Ⅱ型漸增型；Ⅲ型平臺型；Ⅳ型廓清型；Ⅴ型延遲型)[7]。Bajpai等[8]采用DCE-MRI定性分析方法對骨肉瘤化療前后的TIC曲線類型進行觀察，按化療后組織學(xué)反應(yīng)(腫瘤壞死率)分為反應(yīng)良好和反應(yīng)差兩組，結(jié)果顯示腫瘤化療后曲線類型變化在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。骨肉瘤化療后瘤體內(nèi)異質(zhì)性表現(xiàn)更為明顯，常出現(xiàn)多種病理組織學(xué)成分并存或混存[9]，而不同病理組織成分區(qū)的TIC曲線類型不同，因此，我們認為采用TIC曲線類型變化來評價腫瘤化療后效果不可避免受到ROI選擇部位的影響，并不能準確反映骨肉瘤化療后的真實情況。

DCE-MRI定量分析包括TIC半定量分析和藥代動力學(xué)模型定量分析法。TIC半定量分析通過TIC計算出Slope、增強峰值和增強峰值時間，其中Slope代表TIC曲線快速上升段中最為陡峭的一段增強斜率值，代表了最大強化速率，反映腫瘤的微血管密度和血管通透性情況[3,9]。但不同的掃描方案、對比劑注射方法間存在不可忽視的個體差異，使得不同患者和不同研究機構(gòu)間比較存在困難[4]。藥代動力學(xué)模型分析法對不同掃描方案、對比劑注射方法的依賴性小但處理比較復(fù)雜，目前廣泛應(yīng)用的定量分析動力模型是Tofts的雙腔模型法，可獲得的參數(shù)包括對比劑體積交換常數(shù)(Ktrans)、血漿容積(νp)和血管外細胞外間隙容積分數(shù)(νe)[11]。Dyke等[12]利用DCE-MRI來評價骨肉瘤和尤文瘤的新輔助化療療效，同時采用半定量分析Slope值及雙腔模型分析法進行后處理，結(jié)果顯示兩種方法參數(shù)均與腫瘤壞死率相關(guān)，認為DCE-MRI能夠反映腫瘤壞死率。本文為避免腫瘤化療前后Slope值受到腫瘤區(qū)域ROI選擇的影響，采用含有整個腫瘤全部像素的Slope值分布的直方圖來研究骨肉瘤化療前后腫瘤微循環(huán)血流動力學(xué)的變化，從而反映腫瘤整體化療的療效。本研究結(jié)果顯示：從病理角度看，骨肉瘤有效新輔助化療后，病理組織學(xué)反應(yīng)良好，腫瘤壞死率高，Huvos病理分級達Ⅲ和Ⅳ級；從MRI動態(tài)增強掃描角度看，骨肉瘤有效新輔助化療后整個腫瘤的平均Slope值明顯下降，其Slope值分布直方圖明顯左移。這說明平均Slope值能夠反映新輔助化療后腫瘤的壞死。骨肉瘤有效新輔助化療后，腫瘤微血管密度、血管通透性和血流量很可能隨著腫瘤壞死率增加而減低，從而引起Slope值下降。骨肉瘤化療前、后Slope直方圖的變化不但可以反映新輔助化療療效，而且具有以下優(yōu)點：①Slope直方圖將整個腫瘤納入研究，分析全面，避免了局部取樣研究誤差；②Slope直方圖簡潔、直觀，避免了病理學(xué)評估的繁瑣，利于臨床大規(guī)模開展；③可在腫瘤新輔助化療期間多次、重復(fù)檢查，實時監(jiān)測化療療效，及時指導(dǎo)手術(shù)時機的選擇及術(shù)后化療方案的修正。

本研究的局限性在于樣本量較少，未能進行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析來進一步探討骨肉瘤新輔助化療前、后腫瘤的Slope值變化率評價骨肉瘤新輔助化療療效的最佳臨界值。

總之，骨肉瘤新輔助化療前、后平均Slope值的變化率能夠被用來反映新輔助化療的療效，借助Slope直方圖可以直觀、簡潔地反映化療療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯:謝婷婷)

Preliminary Study on Value of MRI Slope Histogram to Evaluate Neoadjuvant Chemotherapeutic Response of Osteosarcoma*

SUN Mei-li1, GAO Zhen-hua2, HU Xiao-shu2, et al．, 1 Department of medical Imaging and Interventional Radiology, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, 510060, China; 2 Department of Radiology; 3 Department of Pathology, First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, 510080, China

ObjectiveTo discuss the value of early dynamic contrast-enhanced MR imaging Slope histogram to evaluate neoadjuvant chemotherapeutic response of osteosarcoma．MethodsConventional and early dynamic contrast-enhanced MR imaging were performed in 14 patients with pathologically confirmed limb osteosarcoma at two time points: within 3 days before neoadjuvant chemotherapy, and within 3 days before surgery after neoadjuvant chemotherapy． Slope maps before and after neoadjuvant chemotherapy were obtained using built-in workstation processing software． Slope histograms were obtained using a Matlab-based customized software． The patients were divided into the good response group and poor response group according to postoperative Huvos grading pathologically． The change of pre- and post- neoadjuvant chemotherapy Slope histogram and mean Slope value between the two groups were compared． Results The mean value of Slope histogram was obviously shifted to the left in good response group (6 patients)． However, the mean value of Slope histogram did not obviously shift to the left or even shift to the right in the poor response group (8 patients)．The change of the mean Slope value pre- and post-neoadjuvant chemotherapy was statistically different in the two groups (P=0．008)．ConclusionThe Slope histogram is helpful for evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic response of osteosarcoma．

Osteosarcoma; Neoadjuvant Chemotherapy; Magnetic Resonance Imaging; Dynamic Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging

R445.2; R738.1

A

廣東省科技計劃項目（項目編號:2011B031800096）

10.3969/j.issn.1672-5131.2015.06.028

2015-05-08

高振華