12例胸腺非典型類癌的臨床分析

蘇凱 鄒霜梅 陳舒蘭 黃進豐 陳新杰 王大力 高樹庚#

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院1胸外科，2病理診斷科，3病案室，北京100021

12例胸腺非典型類癌的臨床分析

蘇凱1鄒霜梅2陳舒蘭3黃進豐1陳新杰1王大力1高樹庚1#

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院1胸外科，2病理診斷科，3病案室，北京100021

目的探討胸腺非典型類癌（thymus atypical carcinoid，TAC）的臨床特點，為TAC的正確診斷和治療提供資料及積累經驗。方法收集1999年至2014年收治的12例TAC患者的臨床和病理資料進行歸納分析，同時復習文獻。結果12例患者的臨床癥狀及體征無特異性，影像學檢查可見前縱隔腫物。10例接受手術切除腫瘤，2例僅接受切取活檢和穿刺活檢。病理及免疫組化診斷為TAC。4例患者未接受輔助治療，3例接受化療，2例接受放療，2例接受化療聯合放療，1例接受同步放化療。平均隨訪25.6個月（8～46個月），4例患者死于疾病進展（生存時間分別為10、25、39和40個月），3例發(fā)生腫瘤進展后仍存活（生存時間分別為43、44和46個月），4例獲得無進展生存（生存時間分別為8、10、11和16個月），1例隨訪9個月后失訪。結論TAC是一種罕見的惡性腫瘤，影像學檢查結合病理及免疫組化可予明確診斷，手術是首選的治療方法，但患者的預后較差。

胸腺腫瘤；神經內分泌腫瘤；類癌；非典型類癌

Oncol Prog,2015,13(3)

TAC是一種發(fā)生在胸腺的罕見腫瘤，屬于原發(fā)性胸腺神經內分泌腫瘤。TAC由Rosai等于1972年首次報道并命名[1]，國際上的報道迄今僅有一百多例[2]。為進一步了解TAC的臨床特征，本研究對12例該病患者的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，以期為其正確診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1999年1月至2014年12月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院共收治了12例TAC患者。所有患者均經病理學檢查結果確診。其中男性9例，女性3例。平均年齡為52歲（29～76歲）。6例為體檢發(fā)現，6例因咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀就診。1例合并直腸類癌，1例有乳腺浸潤性導管癌手術化療史，1例有胃間質瘤病史。所有患者均無皮質醇增多癥或類癌綜合征。

對12例TAC患者的影像學表現、病理學檢查結果、治療、預后及隨訪資料進行整理分析。

2 結果

2.1 影像學表現

術前X線檢查了5例患者，可見縱隔增寬，其中1例可見左肺受壓伴胸腔積液。CT檢查顯示：12例患者的病灶均位于前縱隔，最大為9.2 cm× 14 cm，最小為2.7 cm×3.7 cm。

8例患者的CT檢查在本院進行（3例為增強掃描，5例為平掃）。其中5例的腫物邊界清楚；3例邊界不清，腫物外壓支氣管、大血管或侵犯脂肪。5例CT平掃中，3例腫物密度不均勻，其中1例伴鈣化灶；另2例腫物密度均勻。3例增強CT中，2例腫物呈不均勻強化，其中1例以邊緣強化為主。3例的CT診斷為惡性腫瘤：其中1例與支氣管大血管關系密切，伴胸腔積液；1例壓迫上腔靜脈伴多發(fā)肝轉移；1例侵犯周圍脂肪，伴肺部多發(fā)轉移瘤。其余5例被CT診斷為胸腺瘤。

4例患者的CT檢查在外院進行，其中3例腫物被診斷為胸腺瘤，1例被診斷為心包積液。1例腫物經外院MRI檢查診斷為胸腺瘤；1例經全身PET-CT檢查見腫物邊緣放射性攝取增高，延遲前后最大標準攝取值分別為1.7和1.8，被診斷為胸腺瘤；1例經支氣管鏡檢查見支氣管外壓性改變。4例經腹部和頸部超聲檢查，其中1例為肝多發(fā)轉移瘤，余3例正常。

2.2 術前穿刺檢查結果

4例接受了B超或CT引導下的縱隔腫瘤（腫物）穿刺活檢術；病理學診斷結果：2例為非典型類癌，1例為類癌，1例為胸腺腫瘤；細胞學檢查結果：1例發(fā)現腫瘤細胞（不除外類癌），1例見少數異型性細胞，1例見輕度異型性上皮細胞，1例見異型性不明顯的小圓形細胞。

2.3 治療

12例患者中，10例接受了腫物切除術治療（7例在本院進行，3例在外院進行），其中1例術前接受化療，腫瘤縮小后接受手術治療。1例伴肝多發(fā)轉移患者接受了腫物切取活檢術，1例伴雙肺轉移患者接受了腫物穿刺活檢術。

2.3.1 輔助治療情況 10例手術切除的患者中，4例術后未接受輔助治療。其余6例患者中，2例術后接受單純化療，2例接受單純放療，1例接受化療后放療，1例接受同步放化療。后續(xù)共6例患者出現腫瘤進展，其中1例接受了化療和放療，1例接受了化療、生長抑素治療和靶向治療，1例于放療后腫瘤進展，繼續(xù)接受化療和血管生成抑制劑治療。2例未行手術切除的患者中，1例接受化療和放療；1例先后接受化療、伊馬替尼、替吉奧、生長抑素和貝伐珠單抗等治療。

2.3.2 手術治療情況 10例接受腫瘤切除手術的患者中，5例接受了胸骨正中切口，3例接受了胸腔鏡入路，1例接受了左后外開胸切口，1例接受了胸骨橫斷切口。6例術中見完整包膜，1例無包膜，3例外院手術患者未描述腫瘤包膜情況。腫瘤質地：4例為質韌或中等硬度；3例為囊實性，質軟；3例被描述為質硬。6例腫瘤肉眼可見無外侵或僅與周邊組織疏松粘連（其中1例外壓肺葉部，造成肺不張伴胸腔積液）。2例腫瘤與周圍心包血管局部粘連較緊密：其中1例侵犯心包伴心包積液，1例侵犯縱隔胸膜、膈神經、右肺上葉、心包上腔及左右頭臂靜脈。8例患者被完整切除腫瘤；其中5例被同時切除腫瘤周圍脂肪組織，1例被切除少部分肺葉，2例被切除周圍淋巴結。2例患者被部分切除腫瘤：其中1例于術前化療后，被同時切除部分肺、部分膈神經和心包，被清掃縱隔淋巴結，但腫瘤侵犯腔靜脈及左右頭臂靜脈的部分難以切凈，有殘留；1例腫瘤侵犯心包伴大量心包積液，外院手術同時切除部分腫瘤和心包，但腫瘤有殘留。4例術中標本被送檢冰凍病理，結果提示2例為神經內分泌腫瘤，1例為低度惡性上皮來源腫瘤，1例為胸腺瘤。3例患者于術后出現單側膈肌麻痹，無其他術中、術后并發(fā)癥。

2.4 病理特點及臨床分期

根據世界衛(wèi)生組織病理診斷標準（2004年版），11例手術切除標本和1例穿刺標本的病理診斷均為TAC。鏡下形態(tài)學符合神經內分泌腫瘤，均伴灶狀壞死，核分裂象2～7個/10HPF（圖1）。3例出現囊性變，3例見脈管瘤栓，2例侵犯腫瘤被膜，3例侵犯周圍脂肪組織，1例侵犯縱隔胸膜。2例被切除周圍淋巴結，未見淋巴結轉移。10例免疫組化檢查提示為非典型類癌，結果為AE1/AE3陽性、CD56強陽性（圖2A）、Ki-67為5%～20%（圖2B）、嗜鉻粒蛋白A（Chr A）陽性（圖2C）和突觸素（Syn）陽性（圖2D）。

參照胸腺腫瘤Masaoka-Koga分期，除1例外院手術患者因手術病理資料缺失而無法分期外，11例患者的臨床分期為：Ⅰ期4例，Ⅱa期1例，Ⅱb期2例，Ⅲ期2例，Ⅳb期2例。

2.5 隨訪及預后

本研究對12例患者進行了隨訪，平均隨訪時間為25.6個月（8～46個月），1例隨訪至術后9個月失訪。

10例手術患者中有6例術后腫瘤進展，距手術時的平均時間為25.6個月（6～39個月）。其中1例失訪；2例腫瘤進展后存活，生存時間分別為43個月和46個月；3例死亡，生存時間分別為25個月、39個月和40個月；4例患者截至本研究報道時仍處于無進展生存狀態(tài)，生存時間分別為8個月、10個月、11個月和16個月。

2例未接受手術切除的Ⅳb期患者中，1例接受化療和放療，26個月后出現肺轉移灶但依然生存（生存時間為44個月）；1例先后接受化療、伊馬替尼、替吉奧、生長抑素和貝伐珠單抗等治療，縱隔腫瘤縮小，但死于肝轉移瘤持續(xù)進展（生存時間為10個月）。

3 討論

TAC約占胸腺神經內分泌腫瘤的40%[2]，好發(fā)于55歲左右的男性[3-6]。本研究中患者以男性為主（9/12），平均年齡達52歲，與文獻報道一致。

3.1 TAC早期癥狀無特異性

TAC早期癥狀不明顯，部分患者為體檢時發(fā)現。出現癥狀缺乏特異性，大多數患者呈縱隔內占位壓迫癥狀，表現為咳嗽、胸痛、呼吸困難；往往就診較晚，20%～40%的患者在就診時已出現胸壁、肺、肝、腦等轉移[7]。本研究的12例患者中有6例患者為體檢時被發(fā)現，6例因出現咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀于就診時被發(fā)現。1例患者就診時已有雙肺轉移，1例伴有肝多發(fā)轉移灶。這些與文獻報道的疾病特點一致。

TAC可產生多種激素，出現類癌綜合征或皮質醇增多癥[8]；本組患者無類癌綜合征和皮質醇增多癥的表現。另有文獻報道，14例TAC患者中有1例發(fā)生MEN-1突變[9-10]。本研究未檢測MEN-1，該病患者應在必要時檢查MEN相關基因的突變情況。

3.2 TAC影像學檢查無特異性

本研究中，5例患者的X線檢查表現為縱隔增寬。CT平掃密度可均勻或不均勻，增強CT掃描的病灶呈輕至中度的不均勻性強化，腫塊較大時其內常見不成熟血管影及液化壞死區(qū)域[11]。本研究中增強CT掃描的腫物呈不均勻強化或邊緣強化，CT平掃密度均勻或不均勻可伴鈣化，部分腫瘤邊界清晰，部分腫瘤邊界不清，可外壓心包、大血管、支氣管和侵犯周圍脂肪組織。

3.3 TAC確診依靠病理檢查

該病的鏡下可見神經內分泌腫瘤，伴灶狀壞死，核分裂象易見（2～7個/10HPF），符合非典型類癌的特征[12]。胸腺神經內分泌腫瘤表達神經內分泌標志Chr A、Syn、NSE、NCAM/CD56、細胞角蛋白（AE1/AE3、CAM 5.2），免疫反應常陽性[13]。本研究中，12例患者與胸腺神經內分泌腫瘤的免疫反應表現一致；有4例患者接受了腫瘤穿刺活檢，病理結果的符合度很高，具有重要的臨床意義。

腫瘤分期是患者預后的重要因素。根據胸腺內分泌類癌最常用的Masaoka-Koga分期系統[14]，本研究中Ⅰ期患者有4例、Ⅱa期1例、Ⅱb期2例、Ⅲ期2例、Ⅳb期2例；其中Ⅰ～Ⅱ期患者的手術均為完整切除，Ⅲ期患者為部分切除，Ⅳ期患者僅接受了腫瘤活檢或穿刺活檢。世界衛(wèi)生組織認為這類腫瘤無論在何分期都存在高度惡性潛能，完全切除組患者的預后要好于不能完全切除組的[15]。本研究中，4例無進展生存患者全部為Ⅰ～Ⅱb期；5例Ⅲ～Ⅳb期患者（包括無法分期的1例患者）術后均發(fā)生腫瘤進展，其中2例死亡，1例失訪。但有2例Ⅰ期患者術后發(fā)生腫瘤進展并死亡。不過，本研究納入的病例較少，不能很好地反映腫瘤分期與預后的關系。

3.4 不能切除或轉移性胸腺癌的治療

對于不能切除或轉移性胸腺癌，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦化療聯合或不聯合放療。目前，本病尚無放化療方面的前瞻性研究。本研究中，1例患者接受了術前化療，因腫瘤縮小而獲得了手術機會，但其腫瘤仍不能被完整切除；8例患者接受了放療和（或）化療，其中6例出現腫瘤進展和轉移。2014年，Lausi等報道，酪氨酸激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體抑制劑、生長抑素、組蛋白去乙?；敢种苿?、DNA甲基轉移酶抑制劑、細胞周期素依賴激酶/原肌球蛋白抑制物在胸腺類癌的治療中能夠發(fā)揮一定的作用[16]。本研究中，有2例患者在化療后使用了伊馬替尼、貝伐珠單抗等藥物，但療效不佳。

綜上所述，TAC是一種發(fā)生在前縱隔的罕見惡性腫瘤，早期常無明顯癥狀，晚期可發(fā)生轉移。該病預后較差，確診需要依靠病理及免疫組化檢查，手術是首選治療手段。放化療和其他藥物治療本病的療效尚需前瞻性多中心研究予以驗證。

［1］Rosai J,Higa E.Mediastinal endocrine neoplasm,of probable thym ic origin,related to carcinoid tumor.Clinicopathologic study of 8 cases[J].Cancer,1972,29(4): 1061-1074.

［2］Filosso PL,Yao X,Ahmad U,et al.Outcome of primary neuroendocrine tumors of the thymus:a joint analysis of the International Thymic Malignancy Interest Group and the European Society of Thoracic Surgeons databases[J]. JThorac Cardiovasc Surg,2015,149(1):103-109.

［3］Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after“carcinoid”:epidem iology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].JClin Oncol,2008,26(18):3063-3072.

［4］Wick MR,Scott RE,Li CY,et al.Carcinoid tumor of the thymus:a clinicopathologic report of seven cases w ith a review of the literature[J].Mayo Clin Proc,1980, 55(4):246-254.

［5］Chaer R,Massad MG,Evans A,et al.Primary neuroendocrine tumors of the thymus[J].Ann Thorac Surg, 2002,74(5):1733-1740.

［6］Gaur P,Leary C,Yao JC.Thymic neuroendocrine tumors:a SEER database analysis of 160 patients[J].Ann Surg,2010,251(6):1117-1121.

［7］Waghray A,Sherpa L,Carpio G,et al.Mediastinalmass in a 25-year-old man[J].Chest,2014,146(2):e47-51.

［8］錢飛宇,周永濤.胸腺類癌二例誤診報告[J].臨床誤診誤治,1997,10(1):17-18.

［9］Teh BT,McArdle J,Chan SP,et al.Clinicopathologic studies of thym ic carcinoids inmultiple endocrine neoplasia type 1[J].Medicine(Baltimore),1997,76(1):21-29.

［10］de Montpréville VT,Macchiarini P,Dulmet E.Thymic neuroendocrine carcinoma(carcinoid):a clinicopathologic study of fourteen cases[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1996,111(1):134-141.

［11］張曉寶.前縱隔非典型類癌一例[J].功能與分子醫(yī)學影像學(電子版),2014,3(1):336-337.

［12］Travis WD,Brambilla E,Muller-Hermelink HK,et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics.of tumours of the lung,pleura, thymus and heart[M/OL].Lyon:IARC Press,2004. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/ bb10/index.php.

［13］Marx A,Str?bel P,Badve SS,et al.ITM IG consensus statement on the use of the WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma:refined definitions,histological criteria,and reporting[J].J Thorac Oncol,2014,9(5):596-611.

［14］Ruffini E,Filosso PL,Mossetti C,et al.Thymoma:inter-relationships among World Health Organization histology,Masaoka staging and myasthenia gravis and their independent prognostic significan a single-centre experience[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,40(1): 146-153.

［15］Cardillo G,Rea F,Lucchi M,et al.Primary neuroendocrine tumors of the thymus:a multicenter experience of 35 patients[J].Ann Thorac Surg,2012,94(1):241-246.

［16］Lausi PO,Refai M,Filosso PL,et al.Thymic neuroendocrine tumors[J].Thorac Surg Clin,2014,24(3):327-332.

Clinicalanalysisof 12 casesof thymusatypical carcinoid

SU Kai1ZOU Shuang-mei2CHEN Shu-lan3HUANG Jin-feng1CHEN Xin-jie1WANGDa-li1GAO Shu-geng1#

1Departmentof Thoracic Surgery,2Departmentof Pathology,3DepartmentofMedicalRecord,Cancer Hospital, Chinese Academy of MedicalSciences,Beijing 100021,China

ObjectiveTo provide information for proper diagnosis and treatment for thymus atypical carcinoid (TAC)by investigating the clinical characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of the disease.MethodThe retrospective analysis was performed on the data of 12 patients w ith TAC from 1999 to 2014 in our hospital,and related literatures were reviewed.ResultA lthough computed tomography scan of the thorax showed the mass,there were nonspecific symptoms and radiological findings in all the 12 patients.10 of 12 patients received surgical resection,and 2 patients had excisional biopsy or aspiration biopsy,of which the sampleswere confirmed as TAC w ith pathology and immunohistochem istry.A fter surgery,4 patients had not received adjuvant therapy,3 patientswere adm inistered w ith chemotherapy,and 2 had radiotherapy,chemotherapy plus radiotherapy were performed in 2 and radiochemical resynchronization therapy in 1.The mean follow-up time was 25.6 months(8-46 months),during which 4 patients were found to be dead after tumor progression(survival time was 10,25,39 and 40 months,respectively),3 patients survived after tumor progression(survival time was 43,44,46 months,respectively),4 patients had tumorfree survival(survival time was 8,10,11,16 months,respectively),1 patient lost to follow up after 9 months.ConclusionTAC is a rare and often misdiagnosed disease.The usefulMethodof diagnosis of TAC depends on the pathology combined w ith the immunohistochem istry after surgery.Resection is usually an effective means of cure butthe prognosismay not be good.

thymic tumors;neuroendocrine tumor;carcinoid;atypical carcinoid

R734.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.17

#通信作者（corresponding author），e-mail：gaoshugeng@vip.sina.com

2015-03-17）