乙酰丙酮鋯催化乙丙交酯開環(huán)共聚的工藝研究

姜誠，崔愛軍，姜海建，孫政，陳群

（常州大學江蘇省精細石油化工重點實驗室，江蘇 常州 213164）

聚乙丙交酯（PLGA）由于具有良好的生物相容性、力學性能和加工性能，在藥物控釋、可吸收縫合線和組織工程等諸多領域得到越來越廣泛的應用[1]。眾所周知，開環(huán)聚合法能夠得到高分子量的聚合物[2-3]。錫鹽類化合物特別是辛酸亞錫[Sn(Oct)2]的催化活性最高，應用最廣，但是由于錫鹽普遍具有較高的細胞毒性且最終不可能完全從聚合產(chǎn)物中除去而倍受爭議[4-6]，這些有毒金屬離子會隨著材料在體內的降解而逐漸沉積，慢慢滲透到人體血液循環(huán)中，從而產(chǎn)生不同程度的毒副作用[7]。因此，人們就嘗試采用一些更加低毒的金屬催化劑，如鋰、鋅、鐵、鈣、鉀、鉍等化合物[8]，降低PLGA 材料的毒性具有重要的意義。

目前，許多國家允許在藥物和化妝品中使用鋯類化合物（例如美國的FDA）。然而，這類化合物卻很少應用于催化環(huán)酯的開環(huán)聚合中，Dobrzynski等[9]報道了以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]引發(fā)乙交酯、丙交酯和己內酯的開環(huán)共聚，實驗證明[Zr(Acac)4]是一種極具潛力的有效催化劑，但關于它的催化機理以及在含羥基化合物存在下的催化聚合行為還有待深入研究。本文以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]為催化劑，采用本體封管聚合方法進行乙交酯和丙交酯的開環(huán)共聚，詳細考察了催化劑用量、聚合溫度、聚合時間和交酯比例對聚合反應的影響，并對共聚物的結構性能作了相關表征。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與原料

乙交酯（GA，自制，純度大于99.5%），L-丙交酯（L-LA，自制，純度大于99.5%），乙酰丙酮鋯（AR，阿拉?。了醽嗗a（AR，國藥集團化學試劑有限公司），乙酸乙酯（AR，國藥集團化學試劑有限公司），六氟異丙醇（HFIP，色譜純），其他試劑為分析純。

1.2 PLGA 聚合物的合成

（1）交酯的制備與提純 將乙醇酸加入到裝有蒸餾裝置的四口燒瓶中，加熱升溫至120℃，并保持反應體系中的真空度，脫除反應生成的水。待沒有水蒸出后，升溫至250℃，增大體系真空度，蒸氣遇空氣冷凝為淡黃色液體流出即為乙交酯粗品。將粗品用乙酸乙酯三次重結晶提純，過濾、真空干燥后保存待用。同理將L-乳酸加入到裝有蒸餾裝置的三口燒瓶中，加熱升溫至120℃，并保持反應體系中的真空度，脫除反應生成的水。待沒有水蒸出后，升溫至180℃，增大體系真空度，蒸氣遇空氣冷凝為白色液體流出即為丙交酯粗品。將粗品用乙酸乙酯三次重結晶提純，過濾、真空干燥后保存 待用。

（2）聚合物的合成 本體聚合反應在常壓、N2保護下進行。將乙交酯、L-丙交酯和催化劑按一定比例研磨混勻后倒入不銹鋼反應釜中，升溫至160℃，攪拌下反應6h。反應結束后待產(chǎn)物冷卻將得到的PLGA 塊狀物粉碎，抽真空30min，以除去未反應的單體和少量低聚物。PLGA 的合成路線見圖1。

圖1 PLGA 的合成路線

1.3 聚合物性能表征

1.3.1 結構表征

1H NMR 采用瑞士Bruker 公司的AVANCE III核磁共振儀測定聚合物結構，共振頻率500MHz，5mm 樣品管，以氘代氯仿（CDCl3）為溶劑，TMS為內標測定，樣品濃度約為10mg/mL。

1.3.2 差示掃描量熱分析（DSC）

差示掃描量熱儀（Pyris1 DSC 美國 Perkin Elmer），N2流速40mL/min，升溫速率為10℃/min，測試溫度為30～200℃，在200℃保持1.0 min，然后以10℃/min 降溫到30℃。

1.3.3 熱重分析（TG）

采用TG/DTA6300 熱重差熱綜合熱分析儀，氮氣氣氛，升溫速率10℃/min，測溫范圍40～600℃。

1.3.4 X 射線粉末衍射（XRD）

X 光衍射儀（D/max 2500PC，日本理學），管電壓 40kV，電流100mA，狹縫 DS=SS=1°，RS=0.3mm，掃描速度10°/min 銅靶，Kα射線，鎳濾波片，波長λ=0.15418nm，2θ=6°～ 40°。X 射線圖中結晶區(qū)域面積與總面積之比定義為結晶度，用公式（1）計算。

式中，Ac為晶峰面積；Aa為非晶峰面積。

1.3.5 分子質量的測定

（1）GPC 測定 聚合物的分子量及其分布采用Waters 515-2410 測定，THF 為流動相，流速為1.0 mL/min，標準樣品為聚苯乙烯（PS），檢測器溫度為30℃。

（2）特性黏度的測定 以六氟異丙醇為溶劑，將聚合物配成0.1g/dL 的溶液，在25℃用烏氏黏度計（內徑0.5～0.6mm）分別測定溶劑和聚合物溶液的流出時間t0和t。通過“一點法”公式，計算聚合物的特性黏度?！耙稽c法”的計算公式如式（2）。

式中，[η]為特性黏度；ηr=t/t0為相對黏度；ηsp=ηr-1 為增比黏度；c 為聚合物濃度。

每一個待測液平行測定3 次，前后兩次測定的流出時間不能超過0.2s。3 次結果取平均值為待測液流出時間，再利用上式求出其特性黏度。

2 結果與討論

2.1 催化劑用量對共聚物特性黏度的影響

以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），乙酰丙酮鋯Zr(Acac)4為催化劑，在150℃下開環(huán)共聚6h，考察了不同催化劑用量對PLGA 特性黏度[η]的影響，如圖2 所示。

圖2 催化劑用量對特性黏度的影響

由圖2 可知，催化劑Zr(Acac)4質量分數(shù)為0.06%時，所得產(chǎn)物特性黏度最大為0.957 dL/g。這是因為當催化劑用量較低時，隨著催化劑用量的增加，反應物活性增大，有利于鏈的增長，聚合物的分子量提高，特性黏度增大。當催化劑用量過多時，與單體形成較多的配位活性中心，使得聚合物分子量停留在較低水平，特性黏度變小。

2.2 聚合溫度對共聚物特性黏度的影響

從圖3 中可以看出，在相同條件下，溫度較低時隨著聚合溫度的升高特性黏度也增加，因為在Zr(Acac)4催化下升高溫度有利于在配位活性中心進行鏈增長，當溫度達到160℃以上至180℃時，可以看出相對分子質量沒有明顯升高略有下降，且產(chǎn)物顏色越來越深，因為聚合反應本身就是可逆反應，當溫度超過臨界溫度時，解聚速率大于聚合速率，此時反應朝逆方向進行，使得分子量下降。同時高溫下聚合物易氧化及發(fā)生酯交換等也會導致分子量下降。綜上討論可以看出，聚合溫度選取150℃， 可獲得分子量較高且顏色較淺的聚合物。

圖3 聚合溫度對特性黏度的影響

2.3 聚合時間對共聚物特性黏度的影響

以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），確定催化劑Zr(Acac)4占交酯質量分數(shù)為0.06%，聚合溫度150℃，考察了不同聚合時間對PLGA 特性黏度[η]的影響，如圖4。

圖4 聚合時間對特性黏度的影響

由圖4 可以看出，PLGA 的特性黏度隨著反應時間的延長先逐漸增大，反應至一定時間聚合物的特性黏度達到一個最大值然后開始下降。這是因為隨著反應時間的延長，共聚物的特性黏度達到最大后，長時間處于高溫下反應體系的氧化和熱降解加劇，甚至超過了聚合速率，特性黏度反而下降，同時所得產(chǎn)品的顏色也明顯發(fā)黃。所以，催化劑Zr(Acac)4占交酯質量分數(shù)為0.06%，聚合溫度150℃時，反應時間選擇6h 可以得到分子量較高品質較好的PLGA 共聚物。

2.4 共聚摩爾比對共聚物特性黏度的影響

為了研究乙交酯、丙交酯二元體系中不同投料組成比對共聚物特性黏度的影響，實驗固定反應條件為反應溫度150℃，反應時間6h，改變單體投料比進行共聚，產(chǎn)物處理后分別測定了不同投料比聚合得到PLGA 的特性黏度，其結果如圖5 所示。

圖5 共聚摩爾比對共聚物特性黏度的影響

從乙交酯、丙交酯共聚體系的競聚率[3]可知，乙交酯的競聚率更大，丙交酯的共聚傾向相對較弱。因此，在該二元體系中丙交酯的含量的多少必定會對共聚物的分子鏈產(chǎn)生影響。從圖5 可以看出，GA摩爾分數(shù)占80%時，PLGA 的特性黏度最大，純的LA 聚合時產(chǎn)物特性黏度也較大，而GA 摩爾分數(shù)接近50%時，PLGA 的特性黏度最小，這與L-LA和GA 熔融共聚反應的機理有關[6]。因為LA 比GA多兩個甲基，對等摩爾的分子而言，除了單體反應性的差異之外，對分子量的增加貢獻更大，同時由于分子鏈上多兩個側基，空間位阻更大。當配比小于一定值時，空間位阻表現(xiàn)不明顯，聚合較容易，當大于一定值后空間位阻表現(xiàn)的愈加明顯，導致聚合反應難度增大使分子量下降。所以當PLGA 中L-LA 或GA 占絕大多數(shù)時，共聚物的分子量較高。又因為GA 比L-LA 具有較高的反應活性，故GA占多數(shù)時，PLGA 的分子量要比L-LA 占多數(shù)時 的高。

2.5 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 催化活性的比較

向乙交酯和L-丙交酯單體中分別按摩爾比1000∶1 加入Zr(Acac)4和Sn(Oct)2兩種催化劑，聚合溫度為150℃下所得PLGA 特性黏度如圖6 所示。

由圖6 可知，在相同摩爾比、相同聚合溫度下，雖然Zr(Acac)4催化合成的PLGA 的特性黏度最大值為0.957dL/g，略小于Sn(Oct)2催化合成的PLGA的特性黏度最高值0.984dL/g，但Zr(Acac)4的催化活性卻高于Sn(Oct)2，特性黏度達到最高時，Zr(Acac)4所需的時間小于Sn(Oct)2，有效降低了乙、丙交酯聚合反應所需的活化能，加快了反應速率，使反應向著聚合的方向進行。同時也表明，與最常用的催化劑Sn(Oct)2相比，Zr(Acac)4也是一種比較高效的聚酯催化劑，可以制備出較高分子量的 PLGA。

圖6 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 作催化劑時PLGA 特性黏度的 比較

2.6 PLGA 結構表征

圖7 為以乙交酯和L-丙交酯為原料（摩爾比80∶20），在最佳聚合工藝條件下制得的共聚物PLGA80/20 的核磁共振氫譜。從圖7 中可以看出，在化學位移δ1.6 處峰是LA 重復單元中的甲基質子峰，δ4.6～4.9 處峰是由于GA 單元中的亞甲基質子引起的，δ5.15 處峰是由于LA 單體中的次甲基質子所引起。共聚物的組成也可以通過1H NMR 譜測定。其他雜峰很小，圖譜與相關文獻上報道的基本一致。

系統(tǒng)先根據(jù)用戶分片需求計算出本次保全用戶所需花費的積分，然后獲取區(qū)塊鏈中用戶對應積分值進行積分數(shù)值更新。當用戶積分值c大于上傳操作花費m時，系統(tǒng)才提供上傳功能。若是積分值c小于m時，系統(tǒng)會提醒用戶積分不足，無法進行上傳操作，如圖4所示。

2.7 共聚物PLGA 的熱性能

圖8 為以乙酰丙酮鋯為催化劑制備的PLGA 樣品在相同升溫速率下的TG 曲線圖，由圖8 可以看出，當失重率為50%時，失重溫度隨著特性黏度的增大而逐漸增大，即PLGA 的熱穩(wěn)定性隨著特性黏度的增大而增強，因為聚合物的特性黏度大即相對分子質量較大，分子間作用力較強，熱分解時需要更高的溫度，而小分子鏈段在溫度相對較低時更容易斷裂，因此，聚合物的分子量越高，熱穩(wěn)定也逐漸增強。

圖9 為以乙酰丙酮鋯催化制備的PLGA80/20樣品的DSC 曲線圖。從圖9 中可以看出，PLGA80/20的玻璃化轉變溫度Tg為42.88℃，冷結晶溫度Tc為94.01℃，熔點Tm為193.74℃，此外還有一個熱結晶溫度為120.37℃，與文獻[9]報道的數(shù)值基本 符合。

圖7 PLGA 的1H NMR 譜圖

圖8 PLGA 的TG 曲線

圖9 PLGA 的DSC 曲線

2.8 共聚物PLGA 的結晶性能

圖10 PLGA 的X 射線衍射圖

圖10 是PLGA80/20 的XRD 衍射圖，其中A為以辛酸亞錫催化制備的PLGA80/20 樣品的XRD 曲線，B 為以乙酰丙酮鋯引發(fā)合成的PLGA80/20 樣品的XRD 曲線，兩者的衍射峰位置基本一致，其結晶的（110）面和（020）面衍射峰位置2θ 值約為22.3°和28.9°附近。由結晶區(qū)域面積與總面積之比可分別得出，PLGA 的結晶度分別為58.7%和69.2%，可以證明以乙酰丙酮鋯催化制備的PLGA結晶度高于由辛酸亞錫催化制備的。

3 結 論

本文以乙酰丙酮鋯[Zr(Acac)4]為催化劑引發(fā)乙交酯和L-丙交酯的開環(huán)共聚反應，合成出了高分子量的聚乙丙交酯（PLGA），研究了催化劑用量、聚合溫度、聚合時間對聚乙丙交酯（PLGA）特性黏度的影響，得出了較優(yōu)的反應條件為：乙酰丙酮鋯用量為0.06%，聚合溫度為150℃，聚合時間為6h，合成了特性黏度達0.957dL/g、重均相對分子質量為1.24×105的高分子量的PLGA。實驗數(shù)據(jù)表明乙酰丙酮鋯催化活性高于辛酸亞錫，且毒性較低，得到的共聚物PLGA 分子量較高，能滿足作為可吸收縫合線、組織修復材料及藥物控制釋放體系等方面的應用。

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