阿德福韋酯Ⅰ晶型非等溫熱分解動力學

周先強，朱 亮，沙作良，王彥飛，楊立斌

（天津市海洋資源與化學重點實驗室，天津科技大學海洋科學與工程學院，天津 300457）

阿德福韋酯Ⅰ晶型非等溫熱分解動力學

周先強，朱 亮，沙作良，王彥飛，楊立斌

（天津市海洋資源與化學重點實驗室，天津科技大學海洋科學與工程學院，天津 300457）

通過溶析結(jié)晶制備阿德福韋酯Ⅰ晶型.用差示掃描量熱分析（DSC）、粉末X射線衍射（XRD）方法對Ⅰ晶型進行表征，通過熱重分析對Ⅰ晶型進行非等溫熱分解動力學研究，結(jié)果表明阿德福韋酯Ⅰ晶型在升溫過程中會出現(xiàn)3個熱分解階段.研究了3個階段的熱分解過程機理及其分解動力學，綜合運用FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型和迭代法分析3個階段的熱分解動力學數(shù)據(jù)，獲得了3個階段的熱分解動力學參數(shù)和方程.

阿德福韋酯；晶型；熱分解；動力學

阿德福韋酯（9-｛2-［雙（新戊酰氧甲氧基）磷酯甲氧基］乙基｝腺嘌呤）是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋后發(fā)揮抗病毒作用［1］.阿德福韋酯是一種熱不穩(wěn)定性藥物，易于水解，且與晶型有關(guān)［2］，已有10種阿德福韋酯晶型被發(fā)現(xiàn)［3］.關(guān)于阿德福韋酯多晶型藥物的相關(guān)性質(zhì)報道較少，目前僅有晶型含量測定［4］、藥動學研究以及藥物晶型轉(zhuǎn)變及熱行為對其穩(wěn)定性有著顯著影響［5］等，對阿德福韋酯Ⅰ晶型熱穩(wěn)定性和熱分解動力學研究尚未見報道.

本文利用差示掃描量熱分析（DSC）、粉末X射線衍射（XRD）對阿德福韋酯Ⅰ晶型進行表征，運用熱重分析（TG），采用非等溫動力學中多重掃描速率法研究阿德福韋酯非等溫熱分解動力學模型和動力學三因子.根據(jù)35種熱分解機理函數(shù)，利用線性擬合方法確定阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解可能的機理［6］，找出阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解特性，進一步為阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解機理研究提供理論參考.

1 材料與方法

1.1 原料和試劑

阿德福韋酯V晶型，純度99%，廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司星湖生化制藥廠.

二氯甲烷，分析純，天津市北聯(lián)精細化學品開發(fā)有限公司；正己烷，分析純，天津市風船化學試劑科技有限公司.

1.2 阿德福韋酯Ⅰ晶型的制備

采用溶析結(jié)晶方法制備阿德福韋酯Ⅰ晶型［7］：阿德福韋酯原料溶于二氯甲烷溶劑中，倒入正己烷中析出，在30，℃養(yǎng)晶1.5，h，抽濾，烘干，獲得阿德福韋酯Ⅰ晶型樣品.

1.3 實驗方法

DSC分析采用德國Netzsch公司的200-F3型差示掃描量熱分析儀，參比樣為鋁坩堝，加蓋鋁坩堝，氮氣氣氛，氮氣流量為50，mL/min；取樣品質(zhì)量在DSC的靈敏度范圍內(nèi)，升溫范圍20～120，℃，升溫速率為10，K/min.

XRD分析采用XD-3型轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀，Cu靶，管電壓40，kV，管電流100，mA，石墨單色器，掃描范圍為5°～50°，掃描速度4°/min，步長0.02°.

TG分析采用德國Mettler公司的209-F3型熱重分析儀，Al2O3坩堝，氮氣氣氛，升溫范圍為25～400，℃，取樣品質(zhì)量在TG的靈敏度范圍內(nèi)，升溫速率分別為2、5、10、15，K/min.

2 結(jié)果與討論

2.1 晶型表征

阿德福韋酯Ⅰ晶型通過XRD以及DSC來表征.DSC曲線（圖1）顯示，阿德福韋酯Ⅰ晶型的熔點為103，℃.從DSC曲線看出只有單峰，說明純度接近100%.

XRD特征峰（圖2）位于7.099°、7.658°、12.641°、13.6°、15.816°、17.4°、20.821°、21.4°、22.643°、23.242°、27.56°，與文獻［8］報道的一致.

圖1 阿德福韋酯Ⅰ晶型的DSC曲線Fig. 1 DSC curve of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

圖2 阿德福韋酯Ⅰ晶型的XRD譜圖Fig. 2 XRD patterns of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

2.2 熱重分析

通過熱重分析評價純阿德福韋酯Ⅰ晶型在氮氣氣氛下的熱穩(wěn)定性.不同升溫速率下的TG和DTG曲線分別見圖3和圖4，熱重分析數(shù)據(jù)見表1.

圖3 阿德福韋酯Ⅰ晶型在不同升溫速率下的TG曲線Fig. 3TG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

圖4 阿德福韋酯Ⅰ晶型在不同升溫速率下的DTG曲線Fig. 4DTG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

表1 阿德福韋酯Ⅰ晶型的TG和DTG數(shù)據(jù)Tab. 1 Data of TG and DTG of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

由圖4及表1可見：熱分解主要分3個失重階段，屬于多步驟固相反應(yīng)，隨著升溫速率的增加，阿德福韋酯的熱分解起始溫度（T5%）和最大失重速率峰值溫度Tmax均向高溫方向移動，出現(xiàn)滯后現(xiàn)象；第1失重區(qū)域位于25～240，℃，失重最大，屬于主要分解階段，在180～220，℃出現(xiàn)2個失重速率峰值，可能原因是，第1階段反應(yīng)過程屬于多元反應(yīng)，所以會出現(xiàn)另一個峰值溫度；第2失重區(qū)域位于203～308，℃，大概在260～287，℃出現(xiàn)失重速率峰值；第3失重區(qū)域位于270～343，℃，在343，℃左右分解趨于穩(wěn)定，在288～325，℃出現(xiàn)失重速率峰值.理論上，阿德福韋酯含碳量為47.8%，但是最后剩余物質(zhì)量分數(shù)為54.46%，說明分解到最后剩余的物質(zhì)不完全是碳.

2.3 熱分解動力學

在線性加熱條件下，固體物質(zhì)熱分解的動力學方程通常可以用式（1）表示［8］.

式中：α 為t時刻的失重率，%，即分解的物質(zhì)質(zhì)量與初始質(zhì)量比；A為指前因子，s-1；E為活化能，J/mol；R為氣體常數(shù)，8.314，J/（mol·K）；T為樣品的絕對溫度，K；f（α）為機理函數(shù)的微分形式；β為線性升溫速率，K/min.式（1）方程可衍生出FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型，此模型是根據(jù)不同升溫速率曲線上相同反應(yīng)程度α 所對應(yīng)的不同溫度來計算相應(yīng)體系的活化能.FWO模型的方程［9］為

式中，G（α）為機理函數(shù)的積分形式［10］.該方法是通過lg，β與1/T成線性關(guān)系確定E值，不需要考慮具體反應(yīng)機理，避免了由于反應(yīng)機理的不同假設(shè)所帶來的誤差.

迭代法也可估算熱分解反應(yīng)的活化能.

本研究采用相對失重率區(qū)間為0.2～0.8.取t時刻的相對失重率αi（即在每一個階段一定溫度范圍區(qū)間分解的物質(zhì)質(zhì)量與這一溫度范圍內(nèi)初始物質(zhì)質(zhì)量之比），利用式（1）計算t時刻的質(zhì)量mt，由mt在TG曲線上得到溫度T，根據(jù)FWO模型中l(wèi)g，β與1/T的線性關(guān)系以及迭代法，分別計算阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解3個階段的熱分解反應(yīng)活化能及線性相關(guān)系數(shù)，結(jié)果見表2.

表2 阿德福韋酯Ⅰ晶型3個階段的熱分解反應(yīng)活化能及線性相關(guān)系數(shù)Tab. 2 Activation energy and linearly dependent coefficient of adefovir dipivoxil polymorphⅠat the three thermogravimetric steps in different conversions calculated with FWO and iterative methods respectively

根據(jù)擬合結(jié)果的相關(guān)系數(shù)可知，F(xiàn)WO模型更加準確，分解活化能隨著相對失重率有變化，第1階段熱分解活化能E1=160.26，kJ/mol；第2階段分解活化能E2=170.12，kJ/mol；第3階段分解活化能E3= 254.31，kJ/mol.

2.4 機理推測

本文通過式（4）估算熱分解動力學機理函數(shù)［11］.

確定機理函數(shù)的方法是，將相同溫度下不同升溫速率對應(yīng)的失重率α 代入表3的35種常用熱分解動力學機理函數(shù)G（α ）對應(yīng)數(shù)學表達式中.阿德福韋酯Ⅰ晶型在每個熱分解階段的原始數(shù)據(jù)代入ln，G（α ）與ln，β的線性關(guān)系可以獲得ln，G（α ）與ln，β之間的斜率和相關(guān)系數(shù)，最終直線的斜率最接近-1，且相關(guān)系數(shù)較高者是符合要求的.

表3 35種常用的熱分解動力學機理函數(shù)Tab. 3 Thirty five kinds of most frequently used mechanisms of decomposition process

動力學參數(shù)計算結(jié)果見表4.第1階段，10號動力學函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機理為成核和生長，n= 3/4；第2階段，24號動力學函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機理遵循反應(yīng)級數(shù)；第3階段，13號動力學函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機理遵循成核和生長機理，n=2/3.

表4 不同階段在不同機理下的動力學參數(shù)Tab. 4 Kinetic parameters in different mechanization and all phases

根據(jù)10、24、13號動力學函數(shù)G（α）與ln，β之間的線性關(guān)系得到截距分別為-4.787，6、-6.956，4和-5.400，6.已知活化能E1=160.26，kJ/mol，E2= 170.12，kJ/mol，E3=254.31，kJ/mol，根據(jù)式（4）方程計算得到熱分解反應(yīng)的指前因子A1=4.89×1015，s-1，A2=7.27×1014，s-1，A3=3.12×1020，s-1.

3 結(jié) 語

阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解過程分為3個階段，本文分別利用FWO模型和迭代法求出活化能以及指前因子，估算出每一階段的機理函數(shù)以及動力學方程.第1、第3階段熱分解機理均屬于隨機成核和隨后增長反應(yīng)，機理函數(shù)分別為：G（α）=［-ln（1-α）］3/4，反應(yīng)級數(shù)n=3/4，G（α）=［-ln（1-α）］2/3，反應(yīng)級數(shù)n=2/3；第1、第3階段動力學方程分別為

第2階段熱分解機理屬于反應(yīng)級數(shù)化學反應(yīng)，機理函數(shù)為G（α）=（1-α）-1-1，動力學方程為

晶型的表觀活化對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響，關(guān)于表觀活化能是否對藥物溶解度和生物利用度有影響還有待進一步研究.

［1］ Marcellin P，Chang T，Lim L G，et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］. New England Journal of Medicine，2003，348（9）：808-816.

［2］ Starrett J E，Tortolani D R，Russell J，et al. Synthesis，oral bioavailability determination and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-［2-（phosphono methoxy）ethyl］adenine（PMEA）［J］. Journal of Medicinal Chemistry，1994，37（12）：1857-1864.

［3］ An J H，Kim W S. Antisolvent crystallization using ionic liquids as solvent and antisolvent for polymorphic design of active pharmaceutical ingredient［J］. Crystal Growth and Design，2013，13（6）：31-39.

［4］ 袁鉆如，張愛明，方江鄰. 差示掃描量熱法（DSC）定量測試阿德福韋酯晶型的研究［J］. 分析測試技術(shù)與儀器，2008，14（2）：105-108.

［5］ 池鈺，劉渝，張曉玉. 4，4'-聯(lián)-1，2，4-三唑的晶型轉(zhuǎn)變及熱分解行為［J］. 含能材料，2012，20（6）：697-700.

［6］ 農(nóng)韋健. 樅酸熱力學特性及其熱分解動力學［D］. 南寧：廣西大學，2012：84-85.

［7］ An J H，Choi G J，Kim W S. Polymorphic and kinetic investigation of adefovir dipivoxil during phase transformation［J］. International Journal of Pharmaceutics，2012，422（1/2）：185-193.

［8］ Yim J H，Kim W S，Lim J S. Recrystallization of adefovir dipivoxil particles using the rapid expansion of supercritical solutions（RESS）process［J］. Journal of Supercritical Fluids，2013，82：168-176.

［9］ 杭祖圣，談玲華，居法銀，等. 非等溫熱重分析三聚氰胺熱分解動力學［J］. 分析科學學報，2011，27（3）：279-283.

［10］ 盧林剛，張晴，徐曉楠. 新型膨脹阻燃聚丙烯的熱分解動力學研究［J］. 中國塑料，2009，23（5）：53-60.

［11］ Ren Yuanlin，Cheng Bowen，Jiang Anbin，et al. Thermal degradation kinetics of poly（O，O-diethyl-O-allylthiophosphate-co-acryloriitrile）in nitrogen［J］. Journal of Applied Polymer Science，2010，115（6）：3705-3709.

［12］ 杭祖圣，談玲華，黃玉安，等. 非等溫熱重法研究g-C3，N4熱分解動力學［J］. 功能材料，2011，2（42）：329-332.

責任編輯：常濤

Non-isotherm Pyrolysis Kinetics of Adefovir Dipivoxil PolymorphⅠ

ZHOU Xianqiang，ZHU Liang，SHA Zuoliang，WANG Yanfei，YANG Libin
（Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry，College of Marine Science and Engineering，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China）

Adefovir dipivoxil polymorphⅠ was prepared with drowning-out approach and its crystal form was charactered by using differential scanning calorimetry and X-ray diffraction methods. Non-isothermal thermogravimetry method was used to study the pyrolysis process of adefovir dipivoxil. It was found that the pyrolysis process can be classified into three decomposition stages. The pyrolysis kinetic equation and parameters at each stage were obtained through analyzing the experimental data using the FWO（Flynn-Wall-Ozawa）model and the iterative method，respectively.

adefovir dipivoxil；polymorphic；pyrolysis；kinetics

O736 文獻標志碼：A 文章編號：1672-6510（2015）01-0046-05

10.13364/j.issn.1672-6510.20140063

2014-04-23；

2014-07-04

周先強（1988—），男，安徽人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.