促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女童的臨床療效及其對下丘腦-垂體-性腺軸激素水平的影響

吳 靜，雷文芬，周嬌妹，蘭秀聰

本研究要點:

特發(fā)性中樞性性早熟 (ICPP)是由于“下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG軸)”過早啟動而引起的一種內分泌紊亂性疾病，目前尚缺乏比較規(guī)范的ICPP治療方案。本研究參照中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制定的中樞性 (真性)性早熟的診治指南，探討了促性腺激素釋放激素類似物用于ICPP的規(guī)范治療。本研究成果具有較高的推廣應用價值，從而達到對兒童中樞性性早熟的早診斷、早干預，以改善患兒的成年期終身高為核心，防止早熟和女童早初潮帶來的心理問題。

特發(fā)性中樞性性早熟 (idiopathic central precocious puberty，ICPP)是最常見的一種性早熟類型，主要是因下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG軸)過早啟動而引起的一種內分泌紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為青春期前出現(xiàn)第二性征，如出現(xiàn)腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、體質量及身高迅速增長等，以女童最為多見，其發(fā)病率約為男童的6倍［1］。由于患兒性腺發(fā)育提前，青春期發(fā)動提前，但生長時間縮短，患兒骨齡 (BA)提前，骨骺提前閉合，因而導致患兒身高發(fā)育受限，成年后身材矮小。因此，ICPP治療的重點在于控制和緩解第二性征的發(fā)展速度和成熟程度，延遲女童的月經初潮年齡，恢復與患兒實際年齡相應的體格和心理行為，盡量使患兒最終成年身高 (終身高)［2］達到遺傳靶身高 (target height，TH)或理想身高。近年來，筆者所在兒科團隊致力于在本區(qū)域開展ICPP診治適宜性技術推廣，實踐表明，ICPP診治適宜性技術對患兒取得了較好的干預效果，本研究探討了采用促性腺激素釋放激素類似物 (gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)治療 ICPP女童的臨床療效及其對HPG軸激素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例納入與排除標準 納入標準:(1)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果均符合2007年中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組修訂的中樞性 (真性)性早熟診治指南關于ICPP的診斷標準［3］;(2)女性患兒。排除標準:(1)繼發(fā)性中樞性性早熟;(2)侏儒癥、甲狀腺功能低下、營養(yǎng)不良以及泌尿生殖系統(tǒng)疾病等其他可能影響女童初潮年齡及生長發(fā)育的疾病;(3)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全。

1.2 研究對象 選取2004年1月—2013年10月浙江省麗水市人民醫(yī)院兒童生長發(fā)育科符合納入與排除標準的ICPP患兒81例為研究對象。研究初始時患兒年齡6～10 歲，平均 (8.7 ±1.0)歲;身高118.5 ～132.6 cm，平均 (123.6 ±2.8)cm;體質量 21.0 ～32.7 kg，平均(27.7 ± 5.3)kg;BA 7.6 ～ 12.3 歲，平 均 (10.4±0.8)歲;預測成年期終身高 (predicted adult height，PAH)140.2 ～158.5 cm，平均 (151.9 ±4.0)cm。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒家長自愿參加本研究并簽署知情同意書。脫落標準:(1)失訪患兒;(2)依從性差，未遵醫(yī)囑治療者。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 給予患兒及其家長必要的健康教育，包括鼓勵患兒加強體育鍛煉，尤其多做跳躍運動，保證充足睡眠，適當控制飲食，均衡營養(yǎng)，避免各種傳媒的不良影響，以盡可能增加生理性生長速率。在此基礎上給予注射用醋酸曲普瑞林 (商品名達菲林，法國博福益普生制藥有限公司)治療，第1針劑量為3 750 μg，肌肉注射，自第2個月起根據體質量減量至50～100 μg/kg，每4周注射1次。在治療過程中，根據患兒身高增加情況、性腺抑制情況調整劑量進行維持治療，維持生長速率 (GV) ＞4 cm/年，治療1～2年。出現(xiàn)生長減速時聯(lián)合重組人生長激素粉針劑 (長春金賽藥業(yè)有限責任公司)治療，劑量為0.13～0.15 U·kg-1·d-1，睡前0.5 h皮下注射。

停藥指征:(1)BA 達12.0～13.0歲;(2)PAH已達期望值;(3)接近TH;(4)生長明顯減速，連續(xù)隨訪3個月身高增長不足1 cm。符合以上條件可停止治療。

1.3.2 隨訪 患兒就診時即建立隨訪檔案，于治療3、6、12、24個月時囑患兒家長來院復診，未及時復診者予以電話隨訪。本研究首例患兒隨訪時間起始于2004年4月，末例患兒隨訪時間截至2014年10月。隨訪以準確記錄患兒身高為主。

1.4 觀察指標

1.4.1 生長發(fā)育指標 觀察或計算患兒治療前及治療3、6、12、24個月時的身高、體質量、BA、骨齡差值/年齡差值 (ΔBA/ΔCA)、PAH 和 GV。其中，GV(cm/年)=2次身高測量值之差 (cm)/〔間隔時間(d)/365〕;BA和PAH測定采用上?；菡\生物科技公司的兒童青少年骨齡評測系統(tǒng)軟件［4］。

1.4.2 第二性征與激素水平 治療前及治療6個月，觀察患兒的第二性征，包括有無月經來潮、乳房大小變化及Tanner分期等;檢測患兒血清雌二醇 (E2)水平，進行促性腺激素釋放激素 (GnRH)激發(fā)試驗，測定血清促卵泡生成素 (FSH)、黃體生成素 (LH)基值與峰值。

1.4.3 不良反應 記錄治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應，檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，正態(tài)分布的計量資料以 (±s)表示，方差不齊的兩組間比較采用t'檢驗，不同時間生長發(fā)育指標的比較采用重復測量方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 治療過程中，19例出現(xiàn)生長減速的患兒同時接受重組人生長激素粉針劑治療。治療12個月后18例患兒因BA與年齡相仿或PAH達到患兒家長的預期而停止治療，最終共納入63例患兒，刪失率為 22.2%。

2.2 生長發(fā)育指標 不同時間患兒的身高、體質量、BA、ΔBA/ΔCA、PAH、GV比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。隨著治療時間的延長，患兒的身高、體質量、BA、PAH逐漸增加，ΔBA/ΔCA、GV逐漸減小，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 第二性征與激素水平 治療6個月后，患兒第二性征明顯抑制，6例患兒月經撤退，48例患兒乳房從Tanner 3期退縮到Tanner 2期或Tanner 1期。治療6個月時患兒血清E2水平，F(xiàn)SH、LH基值和峰值均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 ICPP患兒不同時間生長發(fā)育指標比較 (±s)Table 1 Comparison of growth and development indicators at different time points during the treatment

表1 ICPP患兒不同時間生長發(fā)育指標比較 (±s)Table 1 Comparison of growth and development indicators at different time points during the treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與治療6個月比較，△P＜0.05;與治療12個月比較，▲P＜0.05;BA=骨齡，ΔBA/ΔCA=骨齡差值/年齡差值，PAH=預測成年期終身高，GV=生長速率

治療時間 例數 身高(cm) 體質量(kg) BA(歲) ΔBA/ΔCA PAH(cm) GV(cm/年)±4.0 8.0 ±1.5治療6 個月 63 124.8 ±2.6* 31.2 ±4.1* 11.0 ±1.0* 0.9 ±0.4* 153.3 ±3.9* 7.0 ±1.4*治療12個月 63 127.6 ±2.8＊△ 33.6±5.0＊△ 11.4±1.0＊△ 0.6 ±0.3＊△ 156.3±4.4＊△ 5.8±1.1＊△治療24 個月 63 130.5 ±2.3＊△▲ 36.8 ±4.7＊△▲ 11.8 ±1.1＊△▲ 0.5 ±0.2＊△▲ 159.6 ±5.1＊△▲ 5.2 ±1.0＊△▲F治療前 63 123.6 ±2.8 27.7 ±5.3 10.6 ±1.0 1.7 ±0.2 151.9 0.032 0.026 0.030 0.043 0.037 0.045 4.63 5.43 4.70 3.95 4.17 3.89 P值值

表2 ICPP患兒治療前、治療6個月血清E2和GnRH激發(fā)試驗比較 (±s)Table 2 Comparison of serum E2and GnRH excitation test before treatment and in month 6 during the treatment

表2 ICPP患兒治療前、治療6個月血清E2和GnRH激發(fā)試驗比較 (±s)Table 2 Comparison of serum E2and GnRH excitation test before treatment and in month 6 during the treatment

注:E2=雌二醇，F(xiàn)SH=促卵泡生成素，LH=黃體生成素

治療時間 例數 E2(pmol/L) FSH(U/L)基值39 15.01 ±5.56治療 6 個月 63 261.0 ± 69.7 2.10 ±1.66 3.21 ±0.96 0.43 ±0.27 1.41 ±0.50 t'峰值治療前 63 629.6 ±110.9 5.45 ±3.05 20.32 ±9.23 1.01 ±0.峰值LH(U/L)基值＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 22.34 7.66 14.63 9.71 19.34 P值值

2.4 不良反應 治療過程中，1例患兒注射部位局部出現(xiàn)輕微瘙癢和片狀紅疹，未予特殊處理，24 h內癥狀自行消退，未影響后續(xù)治療。此外未見其他明顯的藥物不良反應。

3 討論

女童性早熟是指在8周歲前乳房開始發(fā)育，10周歲以前出現(xiàn)月經初潮。根據發(fā)病機制，一般可分為中樞性性早熟 (central precocious puberty，CPP)、外周性性早熟 (per ipheral precocious puberty，PPP)、不完全性或部分性性早熟，其中ICPP是最主要類型，占90%以上［5］。ICPP患兒的生長過程與正常青春期相似，也受促生長素軸和性腺軸的雙重調控［2］，這是目前臨床治療ICPP藥物作用的主要途徑。本文所選藥物也是基于此認識而選擇，其中醋酸曲普瑞林是人工合成的GnRHa，其結構的改良是將天然分子結構中的第6個左旋氨基酸 (甘氨酸)以右旋色氨酸取代。醋酸曲普瑞林作用與GnRH相同，但其血漿t1/2延長且對GnRH受體的親和力更強，因此成為GnRH受體的強力激動劑。注射醋酸曲普瑞林后，最初會刺激垂體分泌促性腺激素 (Gn)，即LH和FSH，進而影響和抑制卵巢功能［6-7］。當垂體經過長期刺激后會進入不應期，Gn的釋放會減少，因而使性類固醇 (睪丸酮或雌激素)降低至去勢水平［7］，但上述作用是可逆轉的，因而醋酸曲普瑞林可以比較安全地應用于ICPP患兒的臨床治療。

對于治療過程中生長減速的患兒，本文還聯(lián)合應用重組人生長激素粉針劑治療，該藥物是由191個氨基酸殘基或N端有一甲硫氨酸的192個氨基酸殘基組成的蛋白，具有多系統(tǒng)的調節(jié)作用［8］，本研究將其用于ICPP患兒主要取其內分泌調節(jié)作用以及平衡情感波動，使用后調整患兒內分泌系統(tǒng)，使其恢復至接近青春期水平［8］，促進肌肉及第二性征等生長。

本研究結果顯示，隨著治療時間的延長，患兒ΔBA/ΔCA、GV逐漸減小，PAH逐漸增加，表明治療后患兒的生長發(fā)育獲得了較好的控制。在第二性征方面，月經撤退、乳房縮小;在激素水平方面，血清 E2、FSH、LH基本降低至同年齡階段兒童的生理范圍 (E2:48.0 ～ 521.0 pmol/L，F(xiàn)SH:1.50 ～ 10.00 U/L，LH:0.50～10.00 U/L)，這也從病理機制方面佐證了臨床療效。在不良反應方面，除1例患兒有輕微皮膚癥狀外，未見其他明顯的藥物不良反應，表明治療具有較高的安全性。這與文獻 ［6-9］研究的結果基本一致，如謝堅等［9］采用國產注射用緩釋醋酸亮丙瑞林治療20例CPP女性患兒，結果顯示，GV由治療前的 (8.6±1.6)cm/年，逐漸降低至治療3、6、12個月的 (7.2±1.3)cm/年、(5.9 ±1.1)cm/年、 (5.2 ± 1.8)cm/年，且乳房回縮、卵巢縮小、卵泡縮小或消失，LH、FSH降低，治療 1 年后 ΔBA/ΔCA=0.57，PAH 增加 (3.8±1.6)cm。本研究中僅在患兒出現(xiàn)生長減速時聯(lián)合重組人生長激素粉針劑治療，且部分患兒家長可能因多種其他因素的影響而并未接受聯(lián)合治療，即聯(lián)合治療患兒的納入可能存在一定的偏倚因素，且樣本量較少，因此本文未進行單用GnRHa治療與聯(lián)合治療的比較。

在長期的臨床實踐中，筆者深刻地體會到早期識別異常癥狀和掌握GnRHa的應用指征對于ICPP診治適宜性技術推廣應用具有關鍵性意義。結合文獻 ［6-9］及臨床實踐，GnRHa的應用指征主要有:(1)BA-CA≥2歲，女童≤11.5歲，男童≤12.5歲;(2)PAH:女童≤150.0 cm，男童≤160.0 cm，或低于其TH 2個標準差 (SD);(3)BA/CA＞1，或以BA判斷的身高＜2 SD;(4)性發(fā)育進程迅速，ΔBA/ΔCA＞1。此外，還應注意其慎用、不宜或不需應用GnRHa治療的指征。值得注意的是，由于青春成熟進程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應是動態(tài)的，一旦ICPP診斷確立，對初評認為暫時不需治療者均需定期復查其身高和BA變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案［10］。

由于多方面因素限制，本研究樣本量較小，部分患兒未能遵醫(yī)囑復診，電話隨訪數據可能準確性欠差，這些均是本研究的不足和局限。

綜上所述，對ICPP女童給予GnRHa治療是有效和必要的，其能夠有效控制前移的生長發(fā)育，降低性激素水平，推遲第二性征的出現(xiàn)，增加終身高，對于生長減速時可聯(lián)合應用重組人生長激素治療，具有較好的臨床療效和較高的安全性，這可能與生長素軸和性腺軸的雙重調控、動態(tài)平衡有關。

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