拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療對(duì)敏感型復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析

邢鐠元，李峻嶺

肺癌是目前全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類的公共健康安全，其中小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占肺癌總發(fā)病人數(shù)的15%～20%，預(yù)后極差。以化療為主的綜合治療仍是目前SCLC的主要治療方式。雖然近10年肺癌的臨床治療領(lǐng)域取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但是SCLC的治療水平仍然停滯不前。尤其是一線化療后復(fù)發(fā)/耐藥的患者疾病進(jìn)展迅速，并且治療的敏感性下降，缺乏有效的治療手段，生存時(shí)間極大縮短，是臨床治療的難題和重點(diǎn)研究方向。拓?fù)涮婵?(topotecan)是一種水溶性半合成喜樹堿衍生物，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，是目前唯一被批準(zhǔn)單藥用于敏感型復(fù)發(fā)SCLC二線化療藥物，能夠通過血-腦脊液屏障。既往國外大型Ⅲ期臨床研究證實(shí):治療敏感型復(fù)發(fā)SCLC，單藥拓?fù)涮婵等芊桨概c傳統(tǒng)CAV方案 (環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿)比較，兩者具有相似的客觀緩解率 (ORR)及生存時(shí)間，單藥拓?fù)涮婵等芊桨改褪苄愿茫瑔嗡幫負(fù)涮婵抵委熃M較CAV治療組明顯改善因肺癌引起的相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量 (QOL)［1］。在安全性方面，單藥拓?fù)涮婵等芊桨钢饕亩靖弊饔檬茄簩W(xué)毒性，78%的患者會(huì)發(fā)生Ⅳ度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，27%的患者會(huì)發(fā)生Ⅳ度血小板計(jì)數(shù)減少，37%的患者會(huì)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度貧血［1-2］，嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用及患者用藥依從性，在身體基礎(chǔ)條件虛弱或連續(xù)多周期給藥后患者的耐受性更低?；A(chǔ)研究顯示，拓?fù)涮婵底饔糜诜切〖?xì)胞肺癌細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞暴露于拓?fù)涮婵档淖畛?～24 h抑瘤作用最強(qiáng)，其后逐漸減弱，這種抑瘤作用與細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ水平呈負(fù)相關(guān);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在拓?fù)涮婵底饔糜谀[瘤細(xì)胞7 d后從培養(yǎng)基中去除拓?fù)涮婵?，腫瘤細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ水平迅速回升至基線水平［3］，以上結(jié)果為拓?fù)涮婵得恐芙o藥方案提供了理論依據(jù)。本研究回顧性分析接受單藥拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療的敏感型復(fù)發(fā)SCLC患者的臨床資料，為后續(xù)臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年7月—2013年7月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的接受單藥拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療的敏感型復(fù)發(fā)SCLC患者13例為研究對(duì)象，其中男10例，女3例;年齡25～71歲，中位年齡60歲;體力狀況評(píng)分 (ECOG評(píng)分)為0～2分，0分2例、1分5例、2分6例;初診時(shí)局限期7例，廣泛期6例;一線化療或同步放化療采用EP方案11例，CE方案2例;復(fù)發(fā)時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移8例，合并骨轉(zhuǎn)移6例，合并其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移8例。伴有副瘤綜合征3例，其中2例表現(xiàn)為低鈉血癥，1例表現(xiàn)為肌無力?；颊咧委熐熬形鼰熓?、家族史、病理診斷、腫瘤分期、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料等臨床資料的詳細(xì)記錄。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 采用注射用鹽酸拓?fù)涮婵?(和美新，葛蘭素史克生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)1002A、1003、1003#001、2003)4 mg/m2，第1、8、15天給藥，28 d為1個(gè)周期，每8周進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估?；颊叻幤陂g定期隨訪復(fù)查血液學(xué)及影像學(xué)檢查。

1.2.2 近期療效及毒副作用評(píng)價(jià) 按照實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RECIST 1.1)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定［4］，觀察指標(biāo)包括完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)和進(jìn)展 (PD)，ORR〔ORR=(CR+PR)/總例數(shù)〕和疾病控制率 (DCR) 〔DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)〕。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 (PFS)定義為從首次給藥至有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展時(shí)間。毒副作用評(píng)價(jià)按NCICTC 3.0 版本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 出院后開始隨訪，隨訪時(shí)間截至2014-12-31。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，利用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 13例患者接受化療1～6個(gè)周期，中位治療周期數(shù)為3個(gè)周期，患者均可進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估。PR 1 例 (7.7%)， SD 5 例 (38.5%)， PD 7 例(53.8%)，ORR 為 7.7% (1/13)，DCR 為 46.2%(6/13)。中位隨訪時(shí)間為40周 (13～72周)，中位PFS為12.0周 〔95%CI(8.7，15.3)周〕(見圖1)。

圖1 SCLC患者PFS生存曲線Figure 1 The survival curve of PFS in SCLC patients

2.2 毒副作用 本組患者單藥使用注射用鹽酸拓?fù)涮婵祷煹闹饕靖弊饔帽憩F(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心、嘔吐、脫發(fā)、疲乏、肝功能損傷等，其中出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副作用的均為血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例、血小板計(jì)數(shù)減少2例、貧血1例。

3 討論

SCLC是一種惡性程度高、生物學(xué)行為差異明顯、分子表型無法明確分類的腫瘤，治療方面多年來一直沒有突破性進(jìn)展。SCLC對(duì)化療的敏感性高，初治患者有效率高，80%左右的患者能從治療中獲益，一旦出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，治療就變得非常棘手。即便是在抗腫瘤新藥層出不窮的今天，拓?fù)涮婵等允俏ㄒ槐幻绹称匪幤繁O(jiān)督管理局 (FDA)批準(zhǔn)用于敏感型復(fù)發(fā)SCLC二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。所謂敏感型復(fù)發(fā)SCLC，是指復(fù)發(fā)時(shí)間距離末次一線化療超過3個(gè)月。FDA推薦的用法為1.2 mg· (m2)-1·d-1，連續(xù)5 d，3周為1個(gè)周期，即傳統(tǒng)三周方案［6］。由于這種給藥方式帶來的Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，極大限制了其臨床應(yīng)用。因此，催生了學(xué)者對(duì)于每周給藥化療方式的探索。

拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療在安全性方面存在優(yōu)勢(shì)，起初的驗(yàn)證結(jié)果來源于多項(xiàng)卵巢癌臨床研究，在SCLC治療中也有報(bào)道。幾乎所有已經(jīng)發(fā)表的比較拓?fù)涮婵祪煞N給藥方式的文獻(xiàn)均支持每周方案［7-10］。尤其是Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，每周方案更具優(yōu)勢(shì)，甚至ECOG評(píng)分較差或＞65歲老年SCLC患者仍表現(xiàn)良好的安全性［11-12］。本研究屬于回顧性研究，入組患者的年齡偏大，中位年齡60歲;ECOG評(píng)分2分者6/13;腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高 (8/13)，整體基線狀況較差。治療中主要毒副作用表現(xiàn)為血液學(xué)毒性和惡心、嘔吐、脫發(fā)、疲乏、肝功能損傷等。其中出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副作用均為血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例、血小板計(jì)數(shù)減少2例、貧血1例，全組耐受良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡或因嚴(yán)重毒副作用終止治療的情況。國外還有一些學(xué)者采用口服劑型拓?fù)涮婵得恐芊桨敢搏@得了較好的安全指標(biāo)及有效率［13］。我國目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的拓?fù)涮婵禐殪o脈使用的針劑，口服劑型尚未獲批準(zhǔn)，因此本研究中患者所使用的均為針劑。由于每周方案患者耐受性極大提高，因此在此基礎(chǔ)上與新藥的聯(lián)合使用也成為治療敏感型復(fù)發(fā)SCLC探索的方向。近期報(bào)道的一項(xiàng)臨床研究中采用針劑拓?fù)涮婵得恐芊桨概c新藥ziv-aflibercept(針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的一種重組融合蛋白)聯(lián)合治療含鉑方案耐藥的SCLC，結(jié)果顯示，3個(gè)月無進(jìn)展生存率及疾病控制率明顯提高，總生存時(shí)間的延長未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合組毒性有所增加［14］。為了進(jìn)一步提高治療的有效率，學(xué)者將每周給藥劑量由4 mg/m2增至6 mg/m2，結(jié)果提示，治療有效率并未相應(yīng)提高，反而骨髓抑制毒性明顯升高，因此提高給藥劑量這一途徑并不可行［15］。雖然上述結(jié)果并不是非常令人滿意，但是也為復(fù)發(fā)SCLC的治療模式提供了參考。

在有效性方面，公開發(fā)表的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，22例敏感型復(fù)發(fā)SCLC患者采用拓?fù)涮婵得恐芊桨笩o一例評(píng)估有效［7］，但亦有未公開發(fā)表的文獻(xiàn)及國內(nèi)小樣本量薈萃分析顯示，其與傳統(tǒng)三周方案療效相當(dāng)［11-12，16］。本研究中患者近期療效評(píng)估，PR 1例、SD 5例、PD 7例，ORR為7.7%，DCR為46.2%，中位PFS為12.0周。2012年 Altinbas等［17］針對(duì)拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療復(fù)發(fā)SCLC進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，共入組62例患者，其中包括初始治療為局限期和廣泛期患者，結(jié)果提示，年輕的、一線化療后無進(jìn)展生存時(shí)間較長的患者從拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療中獲益最多。以上結(jié)果與本研究結(jié)論提示，并非全部敏感型復(fù)發(fā)SCLC患者適合采用拓?fù)涮婵得恐芊桨付€化療。拓?fù)涮婵得恐芊桨敢蚱淞己玫闹委熌褪苄裕瑸槊舾行蛷?fù)發(fā)SCLC二線化療提供了很好的個(gè)體化治療選擇，但是否會(huì)引起療效的降低仍存有爭議，需要進(jìn)一步行大樣本、前瞻性、隨機(jī)臨床研究加以驗(yàn)證。

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