經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的影響因素研究

吳小朋，孫慎杰，張 娟，張兵兵，肖明洋，萬大國

目前，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病，CHD)的發(fā)病率和病死率逐年增長，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)是其主要治療手段之一，但支架內(nèi)再狹窄(ISR)是影響遠期療效的重要因素，深入探討PCI后ISR的發(fā)生機制和防治措施是當(dāng)前研究的熱點和難點之一。如何對PCI患者進行危險分層，預(yù)測ISR的發(fā)生，使患者最大限度獲益，是人們一直關(guān)注的問題。血清總膽紅素 (TBIL)日益突出的多效性備受人們關(guān)注，但關(guān)于血清TBIL水平與ISR相關(guān)性的研究較少。本研究對168例PCI患者的一般資料、術(shù)前冠狀動脈造影情況及置入支架情況進行比較和分析，旨在探討PCI患者發(fā)生ISR的影響因素，重點探討血清TBIL水平對其的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月—2013年11月，在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病，成功行PCI，且在術(shù)后1年內(nèi)完成冠狀動脈造影隨訪的患者168例。其中，男124例，女44例;平均年齡為(65±8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＞18歲;(2)術(shù)前冠狀動脈造影示左主干管腔狹窄程度＞50%，分支血管管腔狹窄程度＞75%;(3)成功置入支架，無支架貼壁不良。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有急性心肌梗死 (AMI)史、PCI史或冠狀動脈搭橋術(shù) (CABG)史;(2)伴嚴(yán)重左心功能不全;(3)伴嚴(yán)重肝功能損傷 (ALT＞80 U/L、TBIL＞34.1 μmol/L)，嚴(yán)重貧血 (血紅蛋白 ＜90 g/L);(4)伴腎、肺、腦等重要臟器功能不全或其他類型心臟病 (如擴張型心肌病、瓣膜性心臟病等);(5)伴結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤;(6)伴膽囊結(jié)石。根據(jù)隨訪時的冠狀動脈造影情況，將患者分為ISR組和非ISR組。ISR診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)冠狀動脈造影，證實支架植入段和包括支架近、遠端各5 mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 采用病歷查詢方式收集患者基線資料，包括患者的性別、年齡、BMI、冠心病危險因素 (高血壓、高脂血癥、糖尿病、家族史、吸煙等)、相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)、冠狀動脈造影特征 (血管病變支數(shù)、病變部位)、支架置入情況 (支架直徑、數(shù)量、長度)、術(shù)后服藥情況 (患者植入藥物洗脫支架后至少服用1年的氯吡格雷，同時服用阿司匹林腸溶片、他汀類藥物、β-受體阻斷劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物等)及復(fù)診原因〔急性冠脈綜合征 (ACS)、穩(wěn)定型心絞痛 (SAP)、無癥狀復(fù)診〕。

1.2.2 血清TBIL水平檢測 所有患者分別在 PCI術(shù)前、復(fù)查冠狀動脈造影前抽取靜脈血5 ml，由鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科采用ELISA法檢測血清TBIL水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;PCI患者發(fā)生ISR的影響因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、高血壓、高脂血癥、復(fù)診原因、冠心病家族史、平均年齡、BMI、ALT、AST、血尿素氮 (BUN)、血肌酐 (SCr)、尿酸 (UA)、左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);吸煙、糖尿病、未規(guī)律服藥、TBIL及胱抑素C(Cys C)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表1、2)。

2.2 兩組患者術(shù)前冠狀動脈造影特征和支架置入情況比較 兩組患者多支血管病變發(fā)生率、病變部位、支架數(shù)量及支架長度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);支架直徑比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

2.3 不同血清TBIL水平患者ISR發(fā)生率比較 在復(fù)查冠狀動脈造影前，168例患者血清TBIL水平的中位數(shù)為 9.8 μmol/L，最小值為 2.7 μmol/L，最大值為 17.1 μmol/L。采用四分位法，按血清TBIL水平將患者分為最低組 (n=41，TBIL≤8.4 μmol/L)、次低組 (n=41，8.5 μmol/L≤TBIL≤9.8 μmol/L)、次高組 (n=42，9.9 μmol/L≤TBIL≤14.5 μmol/L)及最高組 (n=44，TBIL≥14.6 μmol/L)。各組 ISR 發(fā)生率分別為 56.1%(23/41)、39.0%(16/41)、16.7%(7/42)及 11.4%(5/44)。4組患者ISR發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.27，P＜0.05);最低組和次低組患者的 ISR 發(fā)生率與最高組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (=12.75，=8.43，P均 ＜0.008 3)。

表1 兩組患者一般資料比較〔計數(shù)資料，n(%)〕Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 2組患者一般資料比較 (計量資料，±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

表2 2組患者一般資料比較 (計量資料，±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

注:TBIL=總膽紅素，BUN=尿素氮，SCr=血肌酐，Cys C=胱抑素C，UA=尿酸，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) 平均年齡(歲)BMI(kg/m2)ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)BUN(mmol/L)SCr(μmol/L)Cys C(mg/L)UA(μmol/L) LVEF(%)非 ISR 組 117 64.8 ±9.2 23.8 ±5.0 30.3 ±14.5 34.2 ±15.0 14.3 ±6.5 4.1 ±1.2 89.8 ±15.7 1.0 ± 0.6 353.5 ± 90.2 54.6 ±5.7 ISR 組 51 66.6 ±9.0 23.5 ±5.3 31.9 ±10.9 35.9 ±15.2 10.6 ±4.7 5.5 ±1.5 93.6 ±17.3 93.6 ±17.3 354.3 ±115.3 53.2 ±7.1 t 0.22 1.64 0.98 0.16 2.74 1.25 1.44 2.70 1.67 0.14 P 值 0.82 0.10 0.33 0.87 0.01 0.21 0.15 0.01 0.10 0.89值

表3 兩組患者術(shù)前冠狀動脈造影特征和支架置入情況比較Table 3 Comparison of preoperative coronary angiography and stent implantation results between the two groups

2.4 PCI患者發(fā)生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，以ISR為應(yīng)變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿病、支架直徑、TBIL及Cys C對PCI患者發(fā)生ISR的影響有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表4)。

表4 PCI患者發(fā)生ISR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors for ISR in patients after PCI

3 討論

PCI是治療冠心病的有效且主要手段，PCI患者發(fā)生ISR的機制較復(fù)雜，主要與血管彈性回縮、內(nèi)膜增生反應(yīng)和炎性反應(yīng)、血管重構(gòu)有關(guān)［1］。ISR可以引起心肌長期供血不足，導(dǎo)致心肌細胞不可逆性損傷。因此對PCI患者進行隨訪，尋找有效、低廉、非侵入性檢查方式，對預(yù)防ISR具有重大意義。

既往研究表明，糖尿病是PCI患者發(fā)生ISR的獨立危險因素［2］，這是因為冠心病合并糖尿病時，患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)會使脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，加上葡萄糖的直接毒性作用等損傷血管內(nèi)皮細胞，最終導(dǎo)致ISR發(fā)生［3］。因此，PCI患者應(yīng)堅持服用他汀類藥物，以預(yù)防ISR發(fā)生。PCI術(shù)中植入支架的直徑與ISR的發(fā)生也有密切關(guān)系，小血管的直徑較小，這可能是小血管內(nèi)易發(fā)生ISR的原因之一［4］。有研究表明，Cys C在動脈粥樣硬化、新生內(nèi)膜形成、再狹窄、新生血管形成等病理過程中起著非常重要的作用［5］，其可以通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展［6］。因此，Cys C水平與冠狀動脈粥樣硬化的病變程度密切相關(guān)。

與Horsfall等［7］的研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示，正常范圍內(nèi)較低的血清TBIL水平是ISR的危險因素，而較高的血清TBIL水平是ISR發(fā)生的保護因素。TBIL是血紅蛋白在肝細胞內(nèi)經(jīng)過一系列代謝反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物，曾被認(rèn)為是一種代謝廢物，常用于肝膽疾病的研究分析。近年來有研究表明TBIL是生理性、內(nèi)源性抗氧化劑，可以抑制低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修飾和清除氧自由基，抑制補體激活和炎性反應(yīng)，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)生［8］。

膽紅素是一種抗氧化劑，可以抑制LDL通過過氧化反應(yīng)生成氧化修飾低密度脂蛋白膽固醇(OX-LDL)，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生［8］。OX-LDL可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞，促使血液中單核細胞轉(zhuǎn)化成巨噬細胞，巨噬細胞通過其表面的清道夫受體大量攝取OX-LDL，而不受細胞內(nèi)膽固醇含量的限制，進而形成大量泡沫細胞，使膽固醇在血管內(nèi)膜下大量沉積，血管正常結(jié)構(gòu)被破壞，中膜平滑肌細胞遷移、增殖，分泌細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，血管腔狹窄［9］，這是TBIL防止動脈粥樣硬化發(fā)生的主要機制。此外，TBIL還具有清除氧自由基、抑制基質(zhì)蛋白激酶C激活、增加血紅素氧化酶含量等作用，其抗感染和抗免疫反應(yīng)正是抑制ISR發(fā)生的基礎(chǔ)［10］。

綜上所述，糖尿病、支架直徑、TBIL及Cys C是PCI患者發(fā)生ISR的影響因素。術(shù)后復(fù)查血清TBIL水平并監(jiān)測其動態(tài)變化，有助于評估ISR的發(fā)生風(fēng)險。本研究樣本量較小，且為單中心樣本，故存在一定局限性。下一步應(yīng)加大樣本量，進行前瞻性、多中心的研究，以核實研究結(jié)果，為ISR的早期預(yù)防和控制提供依據(jù)。

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