伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病臨床和MRI特征分析:附病例報道

趙 勇，王帥帥，李法強(qiáng)，紀(jì)艾玲

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病 (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一種較為少見的非動脈硬化性、遺傳性小動脈疾病，其致病基因定位于19p12的Notch3基因。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腦缺血性小卒中、進(jìn)行性或階梯樣發(fā)展的智能減退以及精神異常，部分患者常在疾病早期出現(xiàn)典型偏頭痛。該病于1977年由Sourander首先報道，1993年在巴黎召開的首屆國際CADASIL專題討論會上該病得到廣泛認(rèn)可和關(guān)注。CADASIL確切的發(fā)病率目前尚無報道。在芬蘭人群中的可能發(fā)病率為4/10萬，英國小范圍的流行病學(xué)調(diào)查研究認(rèn)為發(fā)病率至少為1.98/10萬［1］。迄今為止，全世界已經(jīng)報道了500多個CADASIL家系，該病的檢出率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)病率。本文通過對本院就診的1例CADASIL相關(guān)臨床資料及MRI表現(xiàn)進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，女，38歲，主因“右上肢無力1年，陣發(fā)性視物模糊20余天”于2012-07-31入住本院。1年前患者無明顯誘因突然出現(xiàn)右上肢無力，持物不穩(wěn)，無頭痛頭暈，無視物模糊、視物成雙，無飲水嗆咳，無言語障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“腦梗死”，治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。20 d前患者出現(xiàn)陣發(fā)性視物成雙，每次持續(xù)1～2 min自行緩解，為求進(jìn)一步治療，遂來本院就診。發(fā)病以來精神食欲欠佳，睡眠、大小便正常。患者自25歲起有雙顳側(cè)頭痛史，為跳痛，并間斷發(fā)作持續(xù)多年。既往無高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥病史，無肝炎、結(jié)核病史，無重大手術(shù)、創(chuàng)傷史，無藥物過敏史。

入院查體:血壓85/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一般內(nèi)科查體無明顯異常;神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識清晰，精神欠佳，言語流利，記憶力、計算力、定向力正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，眼球活動正常，無眼震，鼻唇溝對稱，伸舌居中，右上肢輕癱試驗(yàn) (+)，右上肢肌力4級，左上肢及雙下肢肌力5級，肌張力正常，雙上肢腱反射對稱活躍，雙側(cè)膝腱反射活躍，跟腱反射未引出，右側(cè)霍夫曼征 (+)，羅索利莫征 (+)，余病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查:肝腎功能、生化、電解質(zhì)指標(biāo)正常，凝血功能正常，甲狀腺功能正常，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)正常，腦脊液細(xì)胞涂片查見極少量小淋巴細(xì)胞。血髓鞘堿性蛋白 (MBP):3.05 μg/L(參考范圍: ＜ 2.50 μg/L)，MBP 自身抗體(MBP-Ab):1.106(參 考范圍: ＜0.750)，血抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體:1.032(參考范圍: ＜0.640)，抗水通道蛋白抗體 (APQ4-Ab):0.781(參考范圍:＜0.660)，抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體 (RyR-Ab):0.593(參考范圍:＜0.382)，心電圖無明顯異常。右側(cè)上下肢體感誘發(fā)電位 (SEP)未見異常，雙側(cè)腦干聽覺誘發(fā)電位 (BAEP)、視覺誘發(fā)電位 (VEP)未見異常。

患者入院后行顱腦 MRI T1WI、T2WI、T2Flair、DWI序列檢測，層厚 6 mm，矩陣448×512，視場201 mm。顱腦MRI平掃示雙側(cè)基底核區(qū)、額頂葉、半卵圓中心可見多發(fā)片狀長T1長T2信號，F(xiàn)lair上雙側(cè)額頂葉、半卵圓中心病灶高信號，雙側(cè)基底核區(qū)病灶部分低信號(見圖1)。雙側(cè)顳葉可見片狀長T1長T2信號，F(xiàn)lair上呈高信號 (見圖2)，DWI上左側(cè)額葉見小環(huán)狀高信號，諸腦室、腦池內(nèi)未見明顯異常信號。采用PCR測序技術(shù)分析患者血基因組DNA Notch3基因第2、3、4、5、6外顯子編碼序列。基因檢測報告顯示患者Notch3基因第4號外顯子上c.400T＞G錯義突變。取患者左上肢皮膚組織進(jìn)行神經(jīng)病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示，在微小動脈以及小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞可見到顆粒樣嗜鋨物質(zhì)(GOM)沉積。遂確診為CADASIL。給予活血化瘀、營養(yǎng)腦細(xì)胞等藥物治療，2周后癥狀好轉(zhuǎn)。

2 討論

結(jié)合本例患者有偏頭痛病史，無高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥病史，臨床表現(xiàn)為肌無力、發(fā)作性視物模糊，顱腦MRI示多發(fā)性腦梗死、腦白質(zhì)病變，基因檢測示Notch3第4號外顯子基因突變，可以確診為CADASIL。

CADASIL是一種非動脈硬化性、遺傳性小動脈疾病，病因?yàn)?9號染色體上Notch3基因突變，病理改變?yōu)樾用}壁血管平滑肌細(xì)胞腫脹、變性［2］，廣泛顆粒樣GOM沉積，從而使小動脈管壁增厚，管腔狹窄，血管順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血。其發(fā)病有一定的規(guī)律性，一般在20歲以后出現(xiàn)先兆性偏頭痛，中年時表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血和缺血性腦卒中，50～60歲逐漸出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆，多數(shù)在65歲左右死亡。該病主要表現(xiàn)為伴有先兆的偏頭痛發(fā)作、皮質(zhì)下缺血事件、癡呆、精神異常，部分患者可以出現(xiàn)癲癇發(fā)作等。Rinnoci等［3］報道了部分CADASIL患者也可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。

顱腦MRI檢查是CADASIL早期最靈敏的診斷方法之一，可發(fā)現(xiàn)亞臨床患者及散發(fā)患者，表現(xiàn)為大腦半球白質(zhì)廣泛長T1長T2異常信號，多位于皮質(zhì)下、腦室周圍，對稱分布，早期可呈散在斑片狀，大小不一，以后逐漸進(jìn)展融合成大片狀，弓狀纖維不受累，基底核區(qū)可出現(xiàn)多發(fā)散在邊界清晰的腔隙性梗死灶。腦干可出現(xiàn)腔隙性梗死灶或邊界欠清的白質(zhì)病變，小腦一般不受累及。出現(xiàn)胼胝體梗死及雙側(cè)顳極白質(zhì)較早出現(xiàn)的對稱性病變?yōu)槠涮卣餍员憩F(xiàn)［4］。Yamada 等［5］研究得出，多數(shù)CADASIL患者顳葉下極與外囊白質(zhì)T2WI有特征的異常高信號，并通常發(fā)生于顳葉下極前部，是CADASIL的特征表現(xiàn)，有助于與其他累及腦白質(zhì)的血管病變相鑒別，顳極受累對診斷CADASIL的靈敏度和特異度亦可分別達(dá)到89%和86%。

圖1 T2Flair序列橫斷位顯示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下、半卵圓中心多發(fā)點(diǎn)片狀高信號，雙側(cè)基底核區(qū)部分低信號Figure 1 Punctuate and sheet high signals under bilateral frontoparietal cortex and in the semi-oval center and partial low signals in bilateral basal ganglia shown by T2Flair sequence

圖2 T2Flair序列橫斷位顯示雙側(cè)顳葉前部對稱性片狀高信號Figure 2 Symmetrical sheet high signals in bilateral anterior temporal lobe shown by T2Flair sequence

Notch3主要在成人動脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，對血管平滑肌細(xì)胞 (vascular smooth muscle cells，VSMC)的穩(wěn)定起重要作用［6］。Notch3 突變導(dǎo)致 CADASIL，病理上表現(xiàn)為VSMC變性及血管的損傷［7］。Notch3基因包含33個外顯子，編碼的Notch3受體含2 321個氨基酸。目前Notch3基因中有150多種突變與CADASIL有關(guān)，均集中在2～24號外顯子。據(jù)統(tǒng)計，高加索人群中Notch3第4號外顯子突變種類最多，高達(dá)50多種，且突變率最高，該外顯子突變占所有外顯子的55%以上，其次為3和11號外顯子。Wang等［8］報道的中國內(nèi)地33個家系中，85%突變位于第3和4號外顯子上，其余位于2、11和20號外顯子。

由于病理和基因檢查是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)，該病的診斷要在能夠開展電鏡和基因檢查的單位進(jìn)行。根據(jù)診斷流程 (見圖3)可充分了解臨床表現(xiàn)和家族史是疾病診斷的基礎(chǔ)，MRI檢查發(fā)現(xiàn)對稱性顳極白質(zhì)損害對診斷具有較高的提示意義。由于病理檢查在個別國家的陽性率不高，多數(shù)報道低于50%，所以在未發(fā)現(xiàn)典型病理改變的情況下尚需行基因檢查。

圖3 CADASIL診斷流程圖Figure 3 Flow chart of the diagnosis of CADASIL

目前，中國CADASIL診斷標(biāo)準(zhǔn)由袁云［9］在 2007年提出，包括以下 5點(diǎn):(1)發(fā)病情況:中年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、高膽固醇等危險因素;(2)臨床表現(xiàn):腦缺血性小卒中發(fā)作、認(rèn)知障礙或情感障礙等表現(xiàn)中的1項或多項;(3)顱腦MRI:大腦白質(zhì)對稱性高信號病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶;(4)病理檢查:血管平滑肌細(xì)胞表面GOM或Notch3蛋白免疫組化染色呈陽性;(5)基因篩查檢出Notch3基因突變。滿足前3項和第4或第5項為確定診斷;僅滿足前3項為可疑診斷，僅滿足前2項為可能診斷。由于亞洲人CADASIL發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)與歐美人種有差異但無特異性，影像特點(diǎn)未被重視，且確診手段較復(fù)雜(皮膚活檢或基因檢測)，患者在臨床上易被誤診為普通偏頭痛、腦梗死、脫髓鞘腦病、癡呆或精神異常等。

本病需要鑒別的疾病主要有:(1)皮質(zhì)下動脈硬化性腦病，多見于60歲以上老年人，常伴有高血壓、糖尿病、血脂異常等腦血管疾病危險因素，MRI多表現(xiàn)為雙側(cè)腦室旁白質(zhì)較為對稱的長T1長T2信號，T2Flair序列呈高信號，DWI序列呈低信號;(2)多發(fā)性硬化，一般于20～40歲起病，女性多于男性，臨床表現(xiàn)為時間及空間多發(fā)，MRI顯示病變常為單發(fā)或多發(fā)的圓形、橢圓形病灶，典型表現(xiàn)為病變與側(cè)腦室垂直，呈“直角征”，腦脊液檢查有助于明確診斷;(3)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，是一種引起腦白質(zhì)退行性改變的遺傳性基因缺陷疾病，早期主要表現(xiàn)為患者視力、聽力下降，約90%的患者在20歲前發(fā)病，病變常起始于頂枕葉，逐漸向前發(fā)展，呈典型的蝴蝶翼樣改變，病變可累及丘腦、小腦及腦干，新近病灶DWI序列呈高信號，其后方可見低信號的陳舊病灶，MRI增強(qiáng)掃描病變呈不均勻強(qiáng)化。與上述疾病進(jìn)行鑒別診斷時，主要依據(jù)是上述疾病患者的血管平滑肌細(xì)胞表面均無顆粒狀GOM，基因和病理檢查是與上述疾病進(jìn)行鑒別診斷的主要手段。

綜上所述，CADASIL作為一種單基因遺傳病，目前沒有根本的治療方法，主要為對癥支持治療。由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)和對本病的認(rèn)識不足，使其檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)病率，因此，本研究通過分析和總結(jié)其臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)，加深對該病的認(rèn)識，從而有助于早期診斷，減少誤診和漏診。

［1］ NarayanSK，GormanG，KalariaRN，et al.The minimum prevalence of CADASIL in northeastEngland ［J］.Neurology， 2012， 78 (13):1025-1027.

［2］ Yao M，Hervè D，Jouvent E，et al.Dilated perivascular spaces in small-vessel disease:a study in CADASIL ［J］.Cerebrovasc Dis，2014，37(3):155-163.

［3］ Rinnoci V，Nannucci S，Valenti R，et al.Cerebral hemorrhages in CADASIL:report of four cases and a brief review ［J］.J Neurol Sci，2013，330(1/2):45-51.

［4］ MarkuHS， MartinRJ， SimpsonMA，et al.Diagnosticstrategiesin CADASIL［J］.Neurology，2002，59(8):1134-1138.

［5］ Yamada K，Sakai K，Akazawa K，et al.Detection ofearly neuronaldamage in CADASIL patients by q-space MR imaging［J］. Neuroradiology，2013，55(3):283-290.

［6］ Joutel A，Andreux F，Gaulis S，et al.The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients ［J］. JClin Invest，2000，105(5):597-605.

［7］ Wang W，Campos AH，Prince CZ，et al.Coordinate Notch3 - hairy - related transcription factorpathway regulation in response to arterial injury.Mediator role of platelet-derived growth factor and ERK［J］.J Biol Chem，2002，277(26):23165-23171.

［8］ WangZ， YuanY， ZhangW， et al.NOTCH3 mutations and clinical features in 33 mainland Chinese families with CADASIL［J］. J NeurolNeurosurg Psychiatry，2011，82(5):534-539.

［9］袁云.CADASIL的診斷與鑒別診斷 ［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33(11):641-643.