合理使用抗生素對減少兒童反復(fù)呼吸道感染的研究

侯俏珍 何麗雅 鄧 力 黃儷峰 何婉兒 江文輝 吳佩瓊

兒童反復(fù)呼吸道感染(Recurrent Respiratory Tract Infections，RRTIs)是兒科常見疾病之一，反復(fù)呼吸道感染主要發(fā)生在5歲以下兒童，其中不少患兒有基礎(chǔ)疾病，如先天性支氣管肺發(fā)育異常、先天性免疫缺陷或某些遺傳因素影響，也與營養(yǎng)狀況、維生素及微量元素等缺乏有關(guān);部分正常小兒常因環(huán)境變化，如吸煙家庭及護(hù)理不當(dāng)?shù)纫蛩厮耓1]。RRTIs常占用大量醫(yī)療資源，造成抗生素過度使用，給患兒家長帶來沉重的思想負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。

兒童反復(fù)呼吸道感染與基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、支原體感染、微量元素缺乏等因素相關(guān)已經(jīng)獲得共識(shí)[3]，兒童反復(fù)呼吸道感染與抗生素廣泛使用的關(guān)系也日益受到關(guān)注。

2011年11月我國衛(wèi)生部進(jìn)行抗生素管理，要求全國規(guī)范合理使用抗生素。2011年以來，全國范圍門診抗菌藥物應(yīng)用大幅降低。針對目前大家關(guān)注的抗生素使用減少后兒童患病率是否會(huì)上升，我們制定了兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)病情況及其相關(guān)因素的調(diào)查問卷，就大家關(guān)注的抗生素調(diào)控前后的兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)病率做了統(tǒng)計(jì)調(diào)查。我們對廣東珠三角地區(qū)8 000例兒童進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查，篩選出符合反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒2 227人。對這2 227例反復(fù)呼吸道感染的兒童進(jìn)行研究，分析2011年11月前后12個(gè)月(即2010年11月1日～2011年10月31日和2011年11月1日～2012年10月31日)這些患兒反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病率的變化，來揭示合理應(yīng)用抗生素與反復(fù)呼吸道感染之間的內(nèi)在關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心就診的廣東珠三角地區(qū)(廣州、深圳、東莞、佛山、清遠(yuǎn)、四會(huì)、惠州、江門)學(xué)齡前兒童;②年齡小于7歲;③家長或監(jiān)護(hù)人知情同意者;④符合反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。

入組的排除標(biāo)準(zhǔn):已確診為哮喘、原發(fā)性免疫功能缺陷病、先天性氣道發(fā)育異常、先天性肺血管發(fā)育異常、支氣管擴(kuò)張、先天性心臟病、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、支氣管異物疾病的患兒。

1.2 調(diào)查問卷的設(shè)計(jì) 采用大樣本、長時(shí)程臨床回顧、分層、整群隨機(jī)抽樣方法，通過流行病學(xué)的研究方法從多因素角度探討反復(fù)呼吸道感染的相關(guān)因素。通過對國內(nèi)小兒RRTIs相關(guān)文獻(xiàn)分析，總結(jié)其發(fā)病相關(guān)因素;在此基礎(chǔ)上制定兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)病情況及其相關(guān)因素的調(diào)查問卷，發(fā)病情況包括1年內(nèi)患上呼吸道感染次數(shù)、患?xì)夤苤夤苎状螖?shù)、患肺炎次數(shù);相關(guān)因素包括患兒年齡、性別、父母職業(yè)、父母學(xué)歷、父母親呼吸道疾病史、兒童過敏性疾病史、出生窒息史、出生方式、母親生育年齡、母親孕期健康、出生體重、6個(gè)月內(nèi)是否純母乳喂養(yǎng)、營養(yǎng)不良、支原體感染、家庭居住面積、家庭常住人口、居住房屋樓層、家中使用地毯、家中養(yǎng)花草、房屋裝修。分層:按照年齡、不同職業(yè)、父母文化分層，職業(yè)分布:學(xué)生、幼托、散居兒童。

1.3 調(diào)查流程 嚴(yán)格按照科研設(shè)計(jì)方案進(jìn)行，由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員參加調(diào)查，發(fā)放問卷8 000份，從中篩選出符合反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。質(zhì)量控制:采用一人一卷，只由熟悉兒童情況的父母填寫，以保證問卷填寫的質(zhì)量，所有問卷經(jīng)過專業(yè)人員復(fù)核后，均需要通過電子病歷的核對，以確保患兒發(fā)病次數(shù)、時(shí)間、所用抗生素?zé)o誤，再統(tǒng)一進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)現(xiàn)問卷有一項(xiàng)漏項(xiàng)，以及電子病歷的核對有錯(cuò)誤的，均為不合格問卷，予以剔除。問卷發(fā)放起止時(shí)間:2013年1月～2014年6月

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組修訂的RRTIs診斷標(biāo)準(zhǔn):新的反復(fù)呼吸道感染“判斷條件”擬定0～2歲、3～5歲及6～14歲小兒1年內(nèi)患上呼吸道感染依次在7次、6次和5次以上判斷為反復(fù)上呼吸道感染;患?xì)夤苤夤苎滓来卧?次、2次和2次以上判斷為反復(fù)氣管支氣管炎;以及任何年齡患肺炎2次以上可判斷為反復(fù)肺炎[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用t檢驗(yàn)，p＜0.05為差異有顯著意義。

1.6 抗生素使用指征 在我院就診的兒童嚴(yán)格按照2004年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》用藥，依照《抗菌素分級(jí)管理制度》的規(guī)定，門診患者需使用抗菌藥物治療的，首先選擇非限制性使用抗菌藥，因病情需要使用者，只有中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職稱任職資格的醫(yī)師才能開限制性使用抗菌藥，禁止在門診治療中使用特殊抗菌藥物。門診抗菌藥物使用的時(shí)間原則上不得超過3～5天。門診抗菌藥物的使用，以口服為主，嚴(yán)格控制靜脈輸液或靜脈推注的形式使用抗菌藥物。發(fā)熱5天以內(nèi)，無細(xì)菌感染征象(血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)或分類正常，C反應(yīng)蛋白正常，血培養(yǎng)或病原學(xué)檢查陰性)，不得使用抗菌藥物;根據(jù)癥狀、體征及血、尿、大便常規(guī)和病原學(xué)檢查等結(jié)果，診斷為某病原所致感染性疾病者可使用抗菌藥物。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查問卷基本情況 發(fā)放問卷8 000份，剔除填寫不全的資料后，共回收有效問卷7 183份，有效回收率89.8%，其中男3 595例，女3 588例，平均年齡4歲5個(gè)月，篩選出符合反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒2 227人，發(fā)病率31%。其中2～3歲505例，4～5歲1 185例，6～7歲537例。

2.2 結(jié)果分析 在抗生素調(diào)控之后3歲以下嬰幼兒上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率減少有顯著性差異(p＜0.05);3歲以下嬰幼兒肺炎的發(fā)病率改變無顯著性差異(p＞0.05);3歲以上兒童患上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎的發(fā)病率改變均無顯著性差異(p＞0.05)。見表1、表2。

表1 反復(fù)上呼吸道感染、反復(fù)支氣管炎、反復(fù)肺炎例數(shù)對照表

表2 反復(fù)呼吸道感染發(fā)病率對照表 (%)

3 討論

2011年11月我國衛(wèi)生部發(fā)出公告《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年以來，各級(jí)醫(yī)療單位控制抗菌藥物臨床應(yīng)用管理已初見成效，全國范圍門診抗菌藥物應(yīng)用降至15%，住院患者應(yīng)用比例從80.5%降至58%[5]。

嬰幼兒防御功能尚未充分發(fā)育，SIgA、IgA IgG和IgG亞類含量均低，而且肺泡巨噬細(xì)胞功能不足，乳鐵蛋白、溶菌酶、干擾素、補(bǔ)體等的數(shù)量和活性均不足，故易引起呼吸道感染。各種病毒和細(xì)菌均可引起，但以病毒多見，約占90%以上，主要有呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、?？刹《?、冠狀病毒、單純皰疹病毒、EB病毒。病毒感染后可繼發(fā)細(xì)菌感染[6]。

在抗生素調(diào)控之后3歲以下嬰幼兒上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率減少，是因?yàn)樾∮?歲的嬰幼兒多以病毒感染為主，濫用抗生素弊大于利，抗菌藥物對病毒無效，抗生素在殺滅致病菌的同時(shí)也殺滅了正常菌群，菌群失調(diào)使原本不致病的細(xì)菌也成為致病菌，導(dǎo)致兒童免疫力低下，容易反復(fù)感染。在抗生素調(diào)控之后，一部分“發(fā)熱動(dòng)則使用抗生素”的行為得到有效控制，減少了抗生素的毒副作用后，3歲以下嬰幼兒反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病率有所減少。

3歲以上兒童機(jī)體反應(yīng)性逐漸成熟，細(xì)菌感染比例增多，5歲以上兒童支原體感染比例也增多，這部分兒童確實(shí)存在使用抗生素的指征。故抗生素調(diào)控前后3歲以上兒童的呼吸道感染發(fā)病率無明顯變化。

資料表明，病毒性肺炎占14% ～35%，混合感染占8% ～40%，細(xì)菌是引起重癥肺炎的常見因素[7]。重癥肺炎兒童確實(shí)存在使用抗生素的指征。故抗生素調(diào)控前后肺炎感染的兒童發(fā)病率無明顯變化。

抗生素使用是RRTIs的危險(xiǎn)因素[8]。濫用抗生素的危害包括:不良反應(yīng)增多;菌群失調(diào);對免疫病理的損傷[9]、降低患兒免疫功能;二重感染;細(xì)菌耐藥性增長[10]?？股卦趦嚎埔鸬牟涣挤磻?yīng)有:肝臟損害、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、過敏反應(yīng)、皮膚、關(guān)節(jié)及軟骨的損害[11]。兒童器官生理功能發(fā)育尚未成熟、對藥物的耐受性差，兒童易產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)[12]。靜脈滴注抗生素，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)，比口服抗生素更易產(chǎn)生不良反應(yīng)[13]。

各類抗生素在長期和大量應(yīng)用都可影響血細(xì)胞的生成，抗生素導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制主要分為免疫介導(dǎo)與直接毒性兩個(gè)方面，一些抗生素以半抗原的形式導(dǎo)致體內(nèi)形成針對中性粒細(xì)胞的抗體，進(jìn)而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞破壞[14]?？股貙?dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生后，容易合并各種嚴(yán)重感染，導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染的遷延不愈。

專項(xiàng)整治抗生素之前，醫(yī)院抗生素濫用情況多見，抗生素使用時(shí)間長，用藥起點(diǎn)高[15]。兒童呼吸道中存在大量定植寄生菌，正常情況下與人共生、并不致病，但抗菌藥物的使用會(huì)將其中的耐藥菌選擇出來，后患無窮[16]。耐藥菌的產(chǎn)生，使呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，難以控制，給臨床抗感染治療帶來嚴(yán)重威脅，成為當(dāng)前臨床治療的難點(diǎn)，導(dǎo)致病死率增加和醫(yī)療費(fèi)用增長[17－18]。

多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌發(fā)生在兒童肺炎的比例呈不斷上升趨勢[19]。銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌感染的發(fā)生與多種抗生素的不合理使用有密切關(guān)系[20]，解決辦法只有依靠我們改變使用抗生素藥物的策略。

RRTI治療首先應(yīng)盡量去除病因，再針對性的抗菌或抗病毒治療。血清降鈣素原(PCT)、C－反應(yīng)蛋白(CRP)可以作為細(xì)菌性感染與病毒性感染的診斷與鑒別診斷的輔助指標(biāo)，還可以用來檢測抗生素抗細(xì)菌感染的使用效果[21]。高質(zhì)量的證據(jù)提示，學(xué)齡前兒童不必常規(guī)抗菌治療，因?yàn)椴《静≡窃撃挲g段社區(qū)獲得性肺炎最常見病原[22]。臨床醫(yī)生應(yīng)在病原學(xué)基礎(chǔ)上，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)用藥。

綜上所述，小于3歲的嬰幼兒多以病毒感染為主，不合理使用抗生素有很多副作用，規(guī)范合理使用抗生素以來，抗生素產(chǎn)生的毒副作用減少了，小于3歲的嬰幼兒患上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率也有所減少。

本研究強(qiáng)調(diào)合理應(yīng)用抗生素在RRTIs中的重要性，但本研究時(shí)間較短，樣本量不夠大，如果能夠多個(gè)醫(yī)院、多地區(qū)同時(shí)開展研究，意義更大，更能說明醫(yī)源性因素與反復(fù)呼吸道感染的關(guān)系。

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