Chemerln與曼性疾病及受運(yùn)動(dòng)影響的研究進(jìn)展

于瀅++張稼旭

摘要：通過文獻(xiàn)資料法對Chemerin的功能、其在慢性疾病中的作用及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的效果進(jìn)行了研究。作為脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子，其與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。為更好的認(rèn)識其與相關(guān)慢性疾病的關(guān)系，文中闡述了肥胖、糖尿病、代謝綜合癥、心臟疾病與癌癥等的相關(guān)研究中Chemerin的變化，進(jìn)一步認(rèn)識其在慢性疾病中的重要作用。運(yùn)動(dòng)是許多慢性疾病的治療方法，通過運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可以降低Chemerin的表達(dá)，減輕疾病程度，因此Chemerin有望成為防治慢性疾病效果的重要監(jiān)測指標(biāo)之一。

關(guān)鍵詞：Chemerin：慢性疾?。哼\(yùn)動(dòng)

中圖分類號：G804 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1008-2808（2015） 02-0092-05

Abstract：Through the method of consult literature， Chemerin func：tion， its role in chronic. dis-ease and the effect of exercise intervention were studied. As a fat cells secrete factors， it islinked to a variety of chronic disease development. For a better understanding of its relationshipwith the related chronic diseases， this paper expounded the change of Chemerm m related dis-ease， such as the obesity， diabetes， metabolic syndrome， heart disease and cancer. It is usefulto further recognize its important role in chronic disease. Exercise is the treatment of many chron-ic diseases， through exercise intervention， the expression of Chemerin can decrease and the levelof disease is also reducing. So Chemerin is expected to become one of the important indicatorsmonitoring index during prevention and treatment of chronic diseases.

Key words ： Chemerin ； Chronic disease ； Exercise

脂肪組織是一個(gè)內(nèi)分泌組織，它能分泌多種脂肪因子，例如瘦素（ Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）等，這些脂肪因子參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和代謝。Chemerin（趨化素）也是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，它是2007年新確認(rèn)的一種脂肪因子，也具有調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和代謝的功能[1]。Chemerin是孤獨(dú)G蛋白偶聯(lián)受體Chemerin R的內(nèi)源性配體，在組織中分布廣泛，具有調(diào)節(jié)先天性及獲得性免疫反應(yīng)，具有調(diào)節(jié)骨骼的發(fā)育和代謝，維持皮膚正常生理功能等多種生物學(xué)效應(yīng)，其表達(dá)水平與肥胖相關(guān)，同時(shí)還有促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)途徑等生物學(xué)效應(yīng)，因此Chemerin是一種重要的生理調(diào)節(jié)肽[2]。

血漿Chemerin來源主要是脂肪組織，人類血漿Chemerin的高表達(dá)是炎癥和代謝綜合癥的標(biāo)志物之一。本文主要對Chemerin與肥胖、糖尿病、代謝綜合癥、心臟疾病、癌癥的關(guān)系及運(yùn)動(dòng)對其的影響進(jìn)行綜述，以期對某些慢性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入的認(rèn)識，為慢性疾病的運(yùn)動(dòng)治療效果提供分子水平的依據(jù)。

1 Chemerin的概述

1997年Nagpal等首先在他扎羅汀治療的銀屑病患者皮膚中，鑒別出他扎羅汀誘導(dǎo)基因2（TIG2），并使用Northern bloting技術(shù)發(fā)現(xiàn)其基因在正常成年人的多種組織中表達(dá)，如肝臟，胰腺，前列腺，小腸，和卵巢等。Wittamer等人于2003年從卵巢癌患者炎性腹水中分離純化出TIG2命名為Chemcrin，是一種趨化因子。2007年Bozaoglu在報(bào)道中首次證明Chemerin是一種脂肪細(xì)胞因子，其mRNA在肥胖動(dòng)物的脂肪組織呈現(xiàn)高表達(dá)。Chemerin在人體的多種組織廣泛表達(dá)，其中主要表達(dá)于白色脂肪組織、肝臟和肺。Chemerin受體也被稱為趨化因子受體1（CMKLRl），是1996年發(fā)現(xiàn)的一種新的廣泛分布于肝、脾、胸腺、骨髓等組織的G蛋白偶聯(lián)受體。1998年Samson等發(fā)現(xiàn)此受體在人體中是一種與神經(jīng)肽有同源性的介導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞趨化作用的孤獨(dú)G蛋白偶聯(lián)受體，稱其為ChemR23。值得注意的是，Chemerin以及其受體（Chemerin R）基因在白色脂肪組織高表達(dá)。

2 Chemerin的功能

Chemerin的生物效應(yīng)體現(xiàn)是通過與受體Chemerin R結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。Chemerin具有促炎作用，它產(chǎn)生于炎癥的早期階段，并具有促炎和抗炎的雙重作用[4]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生損傷、出血和炎癥時(shí)，Chemerin可以通過ChemR23趨化樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到達(dá)損傷部位，由于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是抗原遞呈細(xì)胞，在炎癥過程中發(fā)揮重要作用[5]。在脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中細(xì)胞Chemerin表達(dá)增高，沉默Chemerin后，前脂肪細(xì)胞不能向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且出現(xiàn)脂代謝相關(guān)基因表達(dá)的改變，認(rèn)為白色脂肪細(xì)胞是惟一同時(shí)高表達(dá)Chemerin以及ChemerinR的細(xì)胞，白色脂肪細(xì)胞也是Chemerin和ChemerinR白分泌和旁分泌信號的靶細(xì)胞[6]。endprint

3 Chemerin與慢性疾病

一些慢性疾病往往同時(shí)伴有體內(nèi)的脂肪堆積，而這些脂肪以白色脂肪居多。脂肪細(xì)胞會產(chǎn)生大量生物活性因子破壞體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，成為糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，也成為心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Chemerin在糖脂代謝、心臟疾病、腫瘤和炎癥中都有一定作用，因此與一些相關(guān)慢性疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、代謝綜合癥、心血管疾病、癌癥的發(fā)生發(fā)展有必然的聯(lián)系。深入研究其在疾病中的變化，可以為治療相關(guān)疾病提供新的思路和方法。并認(rèn)為，Chemirin有望成為對慢性疾病進(jìn)行診斷和監(jiān)控的重要指標(biāo)。

3.1 Chemerin與肥胖

肥胖是體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常的一種狀態(tài)。研究顯示肥胖組Chemerin水平較對照組明顯升高，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)其與肥胖相關(guān)指標(biāo)如體重指數(shù)、腰圍、腰臀圍比、甘油三酯呈正相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)肥胖患者體內(nèi)Chemerin水平呈高表達(dá)狀態(tài)，尤其在腹型肥胖患者體內(nèi)，隨著腰圍的增大，Chemerin的含量增高[8]。巴宏軍等探討了肥胖女童血清中Chemerin水平及其與胰島素抵抗的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Chemerin水平與年齡呈負(fù)相關(guān)。女性肥胖兒童Chemerin水平較對照組明顯升高，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)其與膽固醇、甘油三酯、空腹血糖以及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，認(rèn)為女童血清Chemerin水平與胰島素抵抗密切相關(guān)，其可能參與兒童肥胖的代謝改變[9]。

3.2 Chemerin與糖尿病和胰島素抵抗

Lloyd[10]等人將飲食致肥胖的C57Bl/6J小鼠分為兩組，高脂膳食和普通膳食組，經(jīng)過12周的喂養(yǎng)之后，高脂膳食組小鼠出現(xiàn)糖尿病，且高脂膳食組的血Chemerin水平與正常飲食組相比較顯著升高。Stefan[11]等人也進(jìn)行C57 Bl/6J小鼠高脂膳食和普通膳食組的Chemerin基因表達(dá)和蛋白水平研究。研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食提高了脂肪和肌肉中Chemerin基因及其受體的表達(dá)，但對胰腺沒有影響。胰島素刺激后，Chemerin可激活ERKl/2和p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還可以部分通過激活ERKl/2信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗[4]。

3.3 Chemerin與代謝綜合癥（MS）

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，代謝綜合征漸漸被人們所認(rèn)識。代謝綜合征是人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，表現(xiàn)多種代謝紊亂集于一身，包括肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝發(fā)生率和高胰島素血癥等。許多研究表明，脂肪因子失衡在MS病理過程中起著重要作用，可能參與了肥胖一炎癥-MS的病理改變[12]。

Chemerin與MS的發(fā)生相關(guān)，可作為MS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)之一。董明[13]報(bào)道了96例代謝綜合征的患者較健康受試者血清中Chemerin水平升高，且合并主動(dòng)脈瓣退行性病變患者血清Chemerin水平升高更明顯。關(guān)亞群[14]研究81例維吾爾族慢性膽囊炎擇期手術(shù)患者Chemerin在腹部大網(wǎng)膜、皮下脂肪組織的基因表達(dá)及其血清蛋白水平的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS組和非MS組大網(wǎng)膜、皮下脂肪組織Chemerin mRNA的表達(dá)水平無差異，血漿Chemerin濃度MS組顯著高于非MS組，血漿Chemerin水平與皮下脂肪組織Chemerin mRNA表達(dá)量、年齡、三酰甘油、腰臀圍比及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，認(rèn)為維吾爾族MS患者血漿Chemerin水平顯著升高，且與MS的幾個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)相關(guān)，可能對維吾爾人MS發(fā)生和發(fā)展中起很大作用。代謝綜合征患者血漿Chemerin水平高于正常對照組，Chemerin可能是代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展過程中的一種損害性因子[15]。

3.4 Chemerin與心臟疾病

心外膜脂肪組織正是內(nèi)臟脂肪中特殊的一類，外膜脂肪與冠脈及心肌之間缺少纖維膜的阻隔作用，局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及脂肪因子可以破壞內(nèi)皮功能，促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化，增加斑塊不穩(wěn)定性，而未被脂肪覆蓋或由心肌橋與其分隔的冠脈節(jié)段則可避免相關(guān)病變[16]。Spiroglou等人對人主動(dòng)脈粥樣硬化程度與其周圍脂肪中Chemerin表達(dá)量正相關(guān)，冠脈粥樣硬化亦與心外膜脂肪表達(dá)的Chemerin水平相關(guān)[17]。

高秀瑩[18]根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將53例行選擇性心臟外科手術(shù)的患者分為冠心病組（n=37）和非冠心病組（n=16），探討冠心病患者心外膜脂肪組織表達(dá)及與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。取兩組心外膜脂肪組織和皮下脂肪組織檢測其中的Chemerin mRNA和Chemerin R mRNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組之間Chemerin R無差異，冠心病組心外膜脂肪組織中Chemerin顯著高于皮下脂肪組織，認(rèn)為CHD患者心外膜脂肪組織中Chemerin表達(dá)升高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，Chemerin基因表達(dá)水平越高。趙青報(bào)道心外膜的脂肪組織中局部產(chǎn)生Chemerin能夠直接影響冠脈病變，相比較Chemerin的循環(huán)水平更特異的指示心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

楊崇哲[19]通過對52例慢性左心功能不全患者和26例健康人群血清Chemerin變化研究，發(fā)現(xiàn)心衰患者血清Chemerin水平較非心衰患者明顯升高，且隨心衰程度的加重而明顯升高，認(rèn)為Chemerin不僅參與肥胖和代謝綜合征的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，亦通過參與免疫炎癥反應(yīng)，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.5 Chemerin與癌癥

目前研究認(rèn)為Chemerin與腫瘤的也有關(guān)系。肺癌患者外周血中Chemerin濃度顯著高于正常人外周血中Chemerin濃度，Chemerin作用于肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549后，可以濃度依賴性的促進(jìn)NF-kappaB信號通路活化，抑制JNK通路活化[20]，選取42例肺癌患者與31例健康體檢者作為研究對象檢測外周血中Chemerin的濃度，發(fā)現(xiàn)外周血中Chemerin的濃度肺癌患者顯著高于健康體檢者，認(rèn)為Chemerin可能具有作為肺癌的診斷標(biāo)記的潛力。endprint

陳立武[21]觀察121例胃癌患者血清Chemerin的水平變化，結(jié)果胃癌組患者血清Chemerin水平明顯高于健康對照組，血清Chemerin水平隨著胃癌分級的增加而升高并與TNM分級呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為胃癌患者血清Chemerin水平顯著升高，且升高程度與腫瘤的TNM分級相關(guān)，可能成為診斷胃癌發(fā)病及預(yù)測胃癌進(jìn)展程度的重要血清學(xué)標(biāo)記物。楊衛(wèi)文探討檢測結(jié)直腸腺瘤患者Chemerin的臨床意義。168例結(jié)直腸腺瘤患者和52例健康對照組，收集清晨靜脈血Chemerin水平，并根據(jù)腺瘤的部位、大小、組織成分、瘤變的情況進(jìn)行分組，分別比較各組的測定值。腺瘤摘除后3、6月及1年作腸鏡隨訪，同時(shí)測定上述各指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Chemerin與腺瘤的發(fā)生、發(fā)展及惡變有關(guān)，Chemer-in水平可以幫助了解腺瘤復(fù)發(fā)情況[22]。

4 運(yùn)動(dòng)對Chemerin的影響

Chemerin是近幾年來才被確認(rèn)的脂肪細(xì)胞因子，其與脂代謝、炎癥、胰島素抵抗都有相關(guān)性。運(yùn)動(dòng)對慢性疾病有很好的療效，其機(jī)制可能與Chemerin的變化有關(guān)，但運(yùn)動(dòng)對Chemerin影響的相關(guān)研究尚不多見。已有的研究，很多是集中在運(yùn)動(dòng)對代謝相關(guān)疾病的影響，及對肥胖和之代謝異常的相關(guān)研究。結(jié)果都顯示運(yùn)動(dòng)可以降低血清Chemirin水平，或是相關(guān)組織Chemirin蛋白表達(dá)下降，但對Chemirin mRNA的表達(dá)影響不一致。通過運(yùn)動(dòng)可以使Chemirin下調(diào)，降低相關(guān)疾病炎癥程度，起到疾病防治的目的。

4.1 運(yùn)動(dòng)、Chemerin與肥胖

Chakaroun[23]等研究了肥胖人群的血清Chemerin水平及不同手段干預(yù)（12周運(yùn)動(dòng)，6個(gè)月限制飲食，肥胖手術(shù)12個(gè)月）后Chemerin的變化。研究發(fā)現(xiàn)各種干預(yù)手段Chemerin血清濃度均顯著降低。且肥胖手術(shù)組皮下脂肪Chemerin表達(dá)也出現(xiàn)下降。認(rèn)為減少Chemerin表達(dá)和血清濃度可能有助于改善胰島素敏感性。

Stefanov[24]等人對非糖尿病超重和肥胖人群的Chemerin和各種心臟代謝的代表性危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，并實(shí)施6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃觀察血清Chemirin的變化。還測定了79名靜坐少動(dòng)非糖尿病的超重和肥胖人群的血清Chemirin濃度，其中51名實(shí)驗(yàn)對象完成6個(gè)月耐力和抗阻訓(xùn)練計(jì)劃，28名實(shí)驗(yàn)對象作為對照組。研究發(fā)現(xiàn)血清Chemi-rin濃度與總膽固醇、甘油三酯、空腹胰島素水平、內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗水平、收縮壓、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞數(shù)、瘦素顯著相關(guān)。多重回歸分析認(rèn)為Chemirin是抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模式評估法的獨(dú)立決定因素之一。且6個(gè)月結(jié)合力量的耐力訓(xùn)練血清Chemirin濃度在超重和肥胖人群中明顯降低。

4.2 運(yùn)動(dòng)、Chemerin與肝臟脂代謝異常

劉燕研究游泳運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍及兩者聯(lián)合干預(yù)對高脂膳食誘導(dǎo)肥胖大鼠附睪脂肪、皮下脂肪、肌肉組織血清Chemirin和不同部位Chemirin蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果表明高脂膳食組血清Chemirin和Chemirin蛋白表達(dá)與正常膳食組相比較顯著升高，游泳運(yùn)動(dòng)可以使附睪組織和皮下組織的血清Chemirin、Chemirin蛋白表達(dá)顯著降低，而游泳運(yùn)動(dòng)結(jié)合二甲雙胍干預(yù)比單純運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果更好[25]。

丁銳采對高脂膳食大鼠6周有氧運(yùn)動(dòng)跑臺運(yùn)動(dòng)與安靜的不同狀態(tài)下肝臟組織Chemerin/CMKLRl - mRNA表達(dá)水平變化進(jìn)行了比較與分析。研究發(fā)現(xiàn)高脂膳食可使大鼠肝臟CMKLRmR-NA/Chemerin表達(dá)水平明顯升高，有氧運(yùn)動(dòng)可使高脂膳食大鼠肝臟CMKLRmRNA/Chemerin表達(dá)水平降低[26]。

4.3 運(yùn)動(dòng)、Chemerin與糖尿病

韓曉菲以高脂飲食誘導(dǎo)為糖尿病前期高胰島素血癥狀態(tài)的小鼠為糖尿病試驗(yàn)動(dòng)物模型，通過給予游泳運(yùn)動(dòng)藥物干預(yù)，觀察KKay小鼠血清Chemerin水平和脂肪組織Chemerin及其受體CMKLR1表達(dá)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Chemerin水平的變化在一定程度上可反映糖代謝狀況。在發(fā)展為糖尿病的過程中，脂肪組織Chemerin及其受體CMKLRlmRNA的表達(dá)增加。在糖尿病前期高胰島素血癥狀態(tài)給予運(yùn)動(dòng)生活方式和和藥物干預(yù)治療可明顯延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展[27]。

Neuparth等研究了規(guī)律的中等強(qiáng)度步行對2型糖尿病患者Chemerin水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)30名一年規(guī)律的中等強(qiáng)度步行患者與53名無任何運(yùn)動(dòng)形式的患者相比較，Chemerin水平顯著下降，并認(rèn)為糖尿病患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)律性的運(yùn)動(dòng)[28]。

5 結(jié)語

脂肪組織作為人體重要的能量儲備庫，也是最大的內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生的因子之一Chemirin與很多慢性疾病如肥胖、糖尿病、代謝終合癥、心臟疾病與癌癥等相關(guān)。且研究結(jié)果普遍認(rèn)為，在這些疾病過程中，血清中Chemirin的濃度顯著升高。Chemerin的變化，可以作為相關(guān)慢性疾病的評價(jià)指標(biāo)。

運(yùn)動(dòng)是許多慢性疾病的治療方法，通過有效運(yùn)動(dòng)干預(yù)，會降低其的血清濃度或蛋白表達(dá)，有利于減輕慢性炎癥程度。當(dāng)前運(yùn)動(dòng)對Chemerin影響的相關(guān)研究主要集中在對代謝類疾病的研究，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)對于其他相關(guān)疾病如癌癥和心血管疾病的研究尚未見相關(guān)報(bào)道，有必要對其他疾病運(yùn)動(dòng)干預(yù)后Chemerin的變化進(jìn)行研究，用以評價(jià)運(yùn)動(dòng)效果和疾病狀態(tài)。

綜上所述，Chemerin有望成為防治慢性疾病效果的重要監(jiān)測指標(biāo)之一，也可能成為慢性疾病篩查的指標(biāo)。對運(yùn)動(dòng)后Chemirin的變化進(jìn)行深入研究，有利于對慢性疾病的發(fā)生機(jī)制和運(yùn)動(dòng)治療的效果有更深的認(rèn)識。

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