對比劑腎病的預(yù)防進展

葉 龍綜述，李曉蘭審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院放射科，重慶401331）

對比劑腎病的預(yù)防進展

葉 龍綜述，李曉蘭審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院放射科，重慶401331）

靜脈造影術(shù)； 腎病； 尿路造影術(shù)； 危險因素； 化學(xué)預(yù)防

對比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN），或?qū)Ρ葎┱T導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI），是碘對比劑使用過程中的嚴重不良反應(yīng)，其定義為使用對比劑后排除其他原因引起的急性腎功能損傷，診斷主要依賴血肌酐（SCr）的變化。CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前被廣泛使用的CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是1999年歐洲泌尿生殖放射學(xué)會（ESUR）對比劑安全委員會推薦的，即使用對比劑后3 d內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，SCr水平超過44 μmol/L或比基礎(chǔ)值升高25%，同時排除其他引起腎損傷的原因[1]。雖然對比劑經(jīng)過了由離子型到非離子型、高滲型到次高滲型甚至等滲型的改良，但由對比劑導(dǎo)致的腎損傷卻不斷上升。對比劑引起的急性腎功能損傷是醫(yī)源性腎功能不全的主要原因之一，不僅增加了患者的死亡風(fēng)險，同時延長了住院時間、增加了醫(yī)療費用，而且預(yù)后不良[2]。CIN多表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰竭，SCr一般于造影后24～48 h開始升高，3～5 d達到峰值，7～10 d內(nèi)可恢復(fù)基線水平[3]，造影后若不及時檢查腎功能，易造成漏診。目前CIN的發(fā)病機制尚不明確，同時缺乏有效的治療措施，所以評估其危險因素，預(yù)防CIN的發(fā)生尤為重要。本文就CIN的預(yù)防進行綜述，以期對CIN的預(yù)防有新的認識和了解。

1 危險因素評估與分層

造影前評估患者危險因素可降低CIN的發(fā)生率，常規(guī)檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、血糖等。CIN的危險因素較多，綜合國內(nèi)外文獻報道，主要包括原有慢性腎功能不全（chronic renal failure，CRF）、糖尿病、大劑量或72 h內(nèi)重復(fù)使用對比劑、高滲型對比劑、貧血、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、有效循環(huán)血量減少、高齡（＞70歲）、腎移植等，其中原有腎功能不全是公認的CIN最重要的獨立危險因素[2-3]。Mehran等[4]結(jié)合CIN相關(guān)危險因素，制訂了CIN風(fēng)險評分表，根據(jù)患者危險因素進行評分，可預(yù)測患者發(fā)生CIN的風(fēng)險及可能出現(xiàn)的透析風(fēng)險?；颊叽嬖诘奈ｋU因素越多，發(fā)生CIN的概率越大。對于存在多種危險因素的患者，應(yīng)盡量選用不含碘對比劑的影像檢查方法如磁共振、超聲、二氧化碳造影或可以提供足夠診斷信息的非影像學(xué)檢查方法。

2011年，ESUR對比劑安全委員會關(guān)于對CIN的危險因素進行了報道，見表1[5]。

表1 CIN的危險因素

2 停用腎毒性藥物

腎毒性藥物可加重腎損傷，造影前停用腎毒性藥物（環(huán)孢素A、他克莫司、氨基糖苷類抗生素、磺胺、兩性霉素B等）可降低患CIN的風(fēng)險。特別值得提出的是，降糖藥二甲雙胍為治療2型糖尿病的口服降糖藥，24 h內(nèi)90%以上以原型經(jīng)腎臟排出。作為雙胍類，它可刺激腸道乳酸的形成。如果對比劑對腎臟造成損害，二甲雙胍不能從腎臟排出，累積到毒性水平可導(dǎo)致乳酸性酸中毒，其死亡率可高達50%。因此，推薦在造影前至少12 h至造影后至少36 h甚至更久（若SCr未恢復(fù)至基線水平）停用二甲雙胍[6]。

3 合理選擇對比劑

對比劑的黏滯度、滲透壓和碘含量與CIN的發(fā)生密切相關(guān)[6]，且具有一定劑量依耐性。2013年《碘對比劑使用指南》第2版根據(jù)對比劑滲透壓，將碘對比劑分為高滲、次高滲及等滲3種類型，根據(jù)對比劑是否具有離子特性可以分為離子型和非離子型對比劑，根據(jù)對比劑分子中三碘苯環(huán)的個數(shù)又可將其分為單體對比劑和二聚體對比劑。大量研究表明，次高滲和等滲對比劑安全性優(yōu)于高滲對比劑，非離子型單體對比劑優(yōu)于離子型二聚體對比劑，且CIN的發(fā)生率與對比劑的劑量呈正相關(guān)，與兩次造影的時間間隔呈負相關(guān)，但均非線性關(guān)系。因此，在不影響圖像質(zhì)量的同時，推薦使用小劑量、次高滲或等滲型的低黏滯度單體對比劑，有必要再次造影時，應(yīng)適當(dāng)延長相鄰兩次造影的時間間隔。

4 充分水化

水化療法是使用最早、目前被廣泛接受的有效減少CIN發(fā)生的方法，而且操作簡單、價格低廉、安全有效，絕大部分學(xué)者認為水化是預(yù)防CIN的“金標(biāo)準(zhǔn)”。《歐洲腎臟最佳臨床實踐》推薦氯化鈉或碳酸氫鈉溶液擴充容量預(yù)防高?；颊逤IN的發(fā)生[7]。造影前后進行水化可以增加腎血流量，減輕對比劑對腎小管的毒性及緩解氧化應(yīng)激造成的細胞損傷，從而有利于預(yù)防CIN的發(fā)生[8]。水化的補液方式有3種：口服、靜脈輸注、口服和靜脈輸注相結(jié)合。如果患者沒有口服禁忌，應(yīng)該鼓勵患者口服液體。Andreucci等[9]推薦造影前口服500 mL及造影后24 h內(nèi)口服2 500 mL水或軟飲料（茶、礦泉水）來預(yù)防CIN。注射液體主要有0.9%氯化鈉溶液、0.45%氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、5%葡萄糖液等。Mueller[10]研究表明，0.9%氯化鈉溶液較0.45%氯化鈉溶液水化對于降低CIN的風(fēng)險更為有效?！稓W洲泌尿生殖放射學(xué)會對比劑安全委員會指南》[5]推薦使用等滲氯化鈉或碳酸氫鈉溶液擴容，若使用0.9%氯化鈉溶液，推薦造影前后6 h持續(xù)以1.0～1.5 mL/（kg·h）的速度靜脈補液。Hoste等[11]通過系統(tǒng)綜述薈萃分析也認為水化效果碳酸氫鈉較氯化鈉好。但也有個別學(xué)者持相反觀點，F(xiàn)rom等[12]在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)靜脈使用碳酸氫鈉甚至增加CIN的發(fā)生率。碳酸氫鈉通過多種途徑保護腎臟，但其在臨床預(yù)防CIN的結(jié)果不盡相同，其作用存在爭議[13]。

5 藥物預(yù)防

5.1 抗氧化劑

5.1.1 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC） NAC是目前CIN藥物預(yù)防領(lǐng)域研究最廣泛的藥物之一。NAC可消除氧自由基、降低其聚集能力，從而減少細胞損傷。Tepel等[14]首次提出NAC可減少CT增強掃描患者CIN的發(fā)病率后，很多學(xué)者研究過NAC對預(yù)防CIN的有效性，但實驗結(jié)果并不一致。Gurm等[15]在一項有關(guān)NAC預(yù)防CIN的多中心臨床隨機試驗中，隨機入選了90 587例接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者，結(jié)果顯示，NAC組和對照組CIN的發(fā)病率同為5.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Anderson等[16]進行了一項臨床隨機對照試驗顯示NAC并不能減少CIN的發(fā)生。NAC對CIN是否有預(yù)防作用存在爭議，但由于其安全性好、價格低廉及具有良好的耐受性，NAC仍然廣泛用于CIN的預(yù)防[17]。

5.1.2 維生素C（抗壞血酸） Spargias等[18]進行了維生素C預(yù)防CIN的前瞻性雙盲隨機對照研究，認為維生素C可預(yù)防行冠狀動脈造影或介入治療的高?；颊逤IN的發(fā)生。Sadat等[19]進行了一項隨機對照試驗系統(tǒng)綜述薈萃分析，提出維生素C對原有腎功能損傷的患者具有一定的潛在保護作用，可作為有效性預(yù)防性藥物。Lee等[20]則用3種類型對比劑進行了一項體外研究試驗，認為維生素C并不能降低對比劑對細胞的毒性損傷。臨床使用維生素C預(yù)防CIN得到了相沖突的結(jié)果，其是否有預(yù)防價值還望在更大的前瞻性隨機對照研究中證實。

5.1.3 谷胱甘肽（GSH） GSH有還原型和氧化型2種形式，生理條件下以還原型占絕大多數(shù)。GSH為體內(nèi)重要的抗氧化劑與自由基清除劑，參與調(diào)解了人體很多氧化應(yīng)激相關(guān)的病理生理過程，同時具有廣譜解毒作用，此外對放射線、放射性藥物引起的白細胞減少等癥狀，有強有力的保護作用。Saitoh等[17]進行了一項隨機前瞻性對照研究后顯示靜脈注射GSH較口服NAC在降低機體氧化應(yīng)激方面更有效，提示GSH預(yù)防CIN的有效性。

5.2 血管擴張劑

5.2.1 多巴胺激動劑（非諾多泮、甲磺酸非諾多泮）Hans等[21]提出，小劑量多巴胺在造影后24 h內(nèi)可防止原有腎功能不全患者SCr升高，并對基礎(chǔ)SCr≥2.0 mg/dL的患者，可防止其術(shù)后出現(xiàn)CIN。但也有大量研究認為小劑量的多巴胺對CIN高危人群并無預(yù)防作用，甚至還有引起心動過速、誘發(fā)心律失常的風(fēng)險。因此，暫不推薦使用多巴胺激動劑預(yù)防CIN。

5.2.2 鈣離子拮抗劑（CCB） Andreucci等[9]認為，Ca2+可能參與CIN的發(fā)病機制，提出Ca2+超載是CIN發(fā)生的關(guān)鍵因素。Na+/Ca2+交換體系是細胞內(nèi)Ca2+超載的主要通路之一。已有實驗證實，使用Na+/Ca2+交換體系抑制劑KB-R7943預(yù)處理小鼠后，向小鼠體內(nèi)注射泛影葡胺可顯著抑制小鼠體內(nèi)Ca2+的升高，且具有劑量依賴性[22]。細胞內(nèi)Ca2+增加激發(fā)腎血管收縮反應(yīng)，同時可能引起上皮細胞凋亡及壞死。CCB對腎臟血管有舒張作用，但CCB同時可引起低血壓，反之又可能增加CIN的發(fā)生率。因此，還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持CCB預(yù)防CIN的作用。

5.2.3 其他 關(guān)于其他血管擴張性藥物如內(nèi)皮素拮抗劑、前列腺素E1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers，ARBs）、心房尿鈉肽等均未顯示明顯預(yù)防CIN的作用，一些甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，暫不推薦使用。

5.3 利尿劑 早期運用利尿劑如呋塞米和甘露醇聯(lián)合鹽水輸注也用于預(yù)防CIN，但其對CIN的預(yù)防作用尚無定論。因利尿劑易導(dǎo)致容量衰竭，Neyra等[23]隊列研究后認為高?；颊咴煊扒皯?yīng)避免使用利尿劑。Solomon等[24]研究發(fā)現(xiàn)，研究組使用呋塞米后SCr較對照組明顯升高，甚至加劇對比劑的腎毒性。利尿劑效果在各研究中表現(xiàn)不一，目前尚不主張用于CIN的預(yù)防。

5.4 他汀類（阿托伐他汀、瑞舒伐他?。?最近有研究顯示他汀類藥物可以防止PCI患者圍術(shù)期急性心肌損傷及急性腎功能損傷[25]，提示預(yù)防CIN的可能性。他汀類不僅具有調(diào)脂作用，同時可發(fā)揮非調(diào)脂效應(yīng)，如改善內(nèi)皮細胞功能、減少炎癥和免疫反應(yīng)過程、降低氧化應(yīng)激、阻止血小板聚集等。但臨床運用他汀類預(yù)防CIN的發(fā)生存在爭議，Kandula等[26]回顧性分析了某三甲醫(yī)院3年內(nèi)540例非急診情況下行PCI的患者資料，結(jié)果顯示非急診情況下PCI前運用他汀類藥物與CIN的發(fā)生并無關(guān)聯(lián)。Zhang等[27]薈萃分析結(jié)顯示，他汀類藥物預(yù)防CIN發(fā)生的證據(jù)尚不充分，還有待設(shè)計更加完善的、大樣本的研究來證實其有效性。

6 血液透析或過濾

造影后立即進行血液透析或過濾可迅速清除對比劑。然而，有研究顯示體外清除對比劑并不能降低高?；颊呒毙阅I功能不全的發(fā)生率，《歐洲腎臟最佳臨床實踐》并不推薦間隙性預(yù)防性血液透析來預(yù)防CIN[7]。

7 小 結(jié)

CIN是臨床醫(yī)生、護士及放射科相關(guān)工作人員無法逃避的現(xiàn)實問題，且目前無有效治療措施。為了盡可能減少CIN的發(fā)生，各醫(yī)護人員與患者應(yīng)相互配合，共同預(yù)防CIN的發(fā)生。因此，對于需要行造影檢查的患者，造影前應(yīng)首先進行危險因素評估與分級及停用腎毒性藥物，其次應(yīng)于造影前后對患者進行充分水化及給予NAC等藥物預(yù)防，再次選擇次高滲或等滲的低黏滯度單體對比劑，必要時給予血液透析或過濾等。與此同時，應(yīng)積極研究CIN的病理生化機制，尋找更為有效的預(yù)防方法及早期診斷指標(biāo)。希望今后能有更多的關(guān)注于此，以便為臨床提供更詳盡的量化指標(biāo)和客觀、科學(xué)的預(yù)防依據(jù)。

[1]Morcos SK，Thomsen HS，Webb JA.Contrast-media-induced nephrotoxicity：a consensus report.Contrast Media Safety Committee，European Society of Urogenital Radiology（ESUR）[J].Eur Radiol，1999，9（8）：1602-1613.

[2]McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1419-1428.

[3]Wong PC，Li Z，Guo J，et al.Pathophysiology of contrast-induced nephropathy[J].Int J Cardiol，2012，158（2）：186-192.

[4]Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393-1399.

[5]Stacul F，van der Molen AJ，Reimer P，et al.Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].Eur Radiol，2011，21（12）：2527-2541.

[6]Thomson KR，Varma DK.Safe use of radiographic contrast media[J].Australian Prescriber，2010，33（1）：19-22.

[7]Fliser D，Laville M，Covic A，et al.A European Renal Best Practice（ERBP）positionstatementontheKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes（KDIGO）clinical practice guidelines on acute kidney injury：part 1：definitions，conservative management and contrast-induced nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（12）：4263-4272.

[8]Pannu N，Wiebe N，Tonelli M，et al.Prophylaxis strategies for contrastinduced nephropathy[J].JAMA，2006，295（23）：2765-2779.

[9]Andreucci M，Solomon R，Tasanarong A.Side effects of radiographic contrast media：pathogenesis，risk factors，and prevention[J].Biomed Res Int，2014，2014：741018.

[10]Mueller C.Prevention of contrast-induced nephropathy with volume supplementation[J].Kidney Int Supl，2006（100）：S16-19.

[11]Hoste EA，De Waele JJ，Gevaert SA，et al.Sodium bicarbonate for prevention of contrast-induced acute kidney injury：a systematic review and meta-analysis[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25（3）：747-758.

[12]From AM，Bartholmai BJ，Williams AW，et al.Sodium bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy：a retrospective cohort study of 7977 patients at mayo clinic[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（1）：10-18.

[13]Jang JS，Jin HY，Seo JS，et al.Sodium bicarbonate therapy for the prevention of contrast-induced acute kidney injury-a systematic review and metaanalysis[J].Circ J，2012，76（9）：2255-2265.

[14]Tepel M，van der Giet M，Schwarzfeld C，et al.Prevention of radiographiccontrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine[J]. N Engl J Med，2000，343（3）：180-184.

[15]Gurm HS，Smith DE，Berwanger O，et al.Contemporary use and effectiveness of N-acetylcysteine in preventing contrast-induced nephropathy among patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].JACC Cardiovasc Interv，2012，5（1）：98-104.

[16]Anderson SM，Park ZH，Patel RV.Intravenous N-acetylcysteine in the prevention of contrast media-induced nephropathy[J].Ann Pharmacother，2011，45（1）：101-107.

[17]Saitoh T，Satoh H，Nobuhara M，et al.Intravenous glutathione prevents renal oxidative stress after coronary angiography more effectively than oral N-acetylcysteine[J].Heart Vessels，2011，26（5）：465-472.

[18]Spargias K，Alexopoulos E，Kyrzopoulos S，et al.Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention[J].Circulation，2004，110（18）：2837-2842.

[19]Sadat U，Usman A，Gillard JH，et al.Does ascorbic acid protect against contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography：a systematic review with meta-analysis of randomized，controlled trials[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（23）：2167-2175.

[20]Lee HC，Sheu SH，Liu IH，et al.Impact of short-duration administration of N-acetylcysteine，probucol and ascorbic acid on contrast-induced cytotoxicity[J].J Nephrol，2012，25（1）：56-62.

[21]Hans SS，Hans BA，Dhillon R，et al.Effect of dopamine on renal function after arteriography in patients with pre-existing renal insufficiency[J].Am Surg，1998，64（5）：432-436.

[22]Yang D，Yang D，Jia R，et al.Na+/Ca2+exchange inhibitor，KB-R7943，attenuates contrast-induced acute kidney injury[J].J Nephrol，2013，26（5）：877-885.

[23]Neyra JA，Shah S，Mooney R，et al.Contrast-induced acute kidney injury following coronary angiography：a cohort study of hospitalized patients with or without chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（6）：1463-1471.

[24]Solomon R，Werner C，Mann D，et al.Effects of saline，mannitol，and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents[J].N Engl J Med，1994，331（21）：1416-1420.

[25]Leoncini M，Toso A，Maioli M，et al.Statin treatment before percutaneous cononary intervention[J].J Thorac Dis，2013，5（3）：335-342.

[26]Kandula P，Shah R，Singh N，et al.Statins for prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing non-emergent percutaneous coronary intervention[J].Nephrology：Carlton，2010，15（2）：165-170.

[27]Zhang T，Shen LH，Hu LH，et al.Statins for the prevention of contrast-induced nephropathy：a systematic review and meta-analysis[J].Am J Nephrol，2011，33（4）：344-351.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.021

A

1009-5519（2015）20-3103-03

2015-05-28）

葉龍（1988-），男，重慶渝中人，在讀碩士研究生，主要從事對比劑腎病的研究及神經(jīng)與肌肉的影像學(xué)診斷；E-mail：504160592@qq.com。