血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白治療格林巴利綜合征臨床研究

王 丹，郭珍立，任 敏，曾可斌

（1.湖北省新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430015；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白治療格林巴利綜合征臨床研究

王 丹1，郭珍立1，任 敏2，曾可斌2

（1.湖北省新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430015；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

目的對(duì)比研究小劑量血漿置換（SVP）、大劑量血漿置換（LVP）及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療格林巴利綜合征（GBS）的臨床效應(yīng)。方法對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2008年6月至2014年6月收治的75例GBS住院患者，根據(jù)患者自愿選擇及血漿來源分為SVP組（41例）、LVP組（8例）和IVIG（26例）進(jìn)行治療，并對(duì)患者的臨床資料、療效及不良反應(yīng)進(jìn)行分析比較。結(jié)果SVP、LVP、IVIG組總有效率分別為90.2%、87.5%、92.3%，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.91，P=0.186），但SVP組住院時(shí)間較長(zhǎng)，LVP組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，三組患者住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論SVP、LVP和IVIG都是目前治療GBS的有效方法，早期治療可以明顯改善預(yù)后。三者療效無顯著差異。

血漿置換； 免疫球蛋白類； 輸注，靜脈內(nèi)； 格林-巴利綜合征； 自身免疫疾病； 多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病

格林巴利綜合征（GBS）是一種獲得性自身免疫性疾病，是以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)的周圍神經(jīng)疾病，經(jīng)典型GBS稱為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋIDP），臨床表現(xiàn)為急性對(duì)稱性弛緩性肢體癱瘓。可導(dǎo)致軸突損害、自主神經(jīng)功能紊亂、呼吸衰竭等。GBS的年發(fā)病率為0.4/ 10萬～4.0/10萬，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)病率為1/10萬～2/ 10萬，可發(fā)生于任何年齡，男性多發(fā)[1]。發(fā)病率因年齡、地域、診斷標(biāo)準(zhǔn)而不同。隨著世界范圍內(nèi)的脊髓灰質(zhì)炎的普遍減少，GBS成為急性遲緩性癱瘓的最常見病因。GBS通常伴有前驅(qū)感染，如上呼吸道感染或腸道感染，其中最常見的是空腸彎曲桿菌感染。有極少數(shù)病例是由疫苗引起，如麻疹疫苗、破傷風(fēng)疫苗、狂犬病疫苗等。自1916年Guillain等首次報(bào)道GBS以來，其診斷仍然困難。其主要累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，有時(shí)會(huì)伴有感覺或自主神經(jīng)的損害。通常由雙側(cè)下肢相對(duì)稱的無力開始逐漸進(jìn)展，可伴有深反射的減退或缺失。盡管該病可治，但其死亡率和致殘率仍高，約20%病例有嚴(yán)重后遺癥[2]。盡管大部分（約75%）GBS患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)良好（可獨(dú)立行走）[3]，但GBS對(duì)患者的生活、工作、社會(huì)活動(dòng)、生活質(zhì)量的影響從發(fā)病起至少持續(xù)2～6年或更長(zhǎng)[4]。

血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）是治療GBS的重要方法之一[5]。本研究擬比較小劑量血漿置換（SVP）、大劑量血漿置換（LVP）及IVIG治療GBS的臨床效應(yīng)，分析其各自的優(yōu)、缺點(diǎn)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 75例患者均為2008年6月至2014年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，其中男42例，女 33例；年齡 16～80歲，平均（42.0±21.3）歲；均符合中華神經(jīng)科雜志編委會(huì)2010年制訂的GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者均為急性起病，急性期病情進(jìn)展在4周以內(nèi)，四肢對(duì)稱性弛緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，可伴有顱神經(jīng)麻痹和（或）呼吸肌麻痹及感覺障礙，可有腦脊液蛋白、細(xì)胞分離。發(fā)病前有上呼吸道和（或）消化道感染史或疫苗接種史。75例患者的一般資料分析包括年齡、性別、前驅(qū)感染、神經(jīng)功能損害情況、開始使用血漿置換或IVIG治療時(shí)間等。將所有患者按照自愿選擇及血漿來源分為SVP組（41例）、LVP組（8例）和IVIG組（26例），三組患者入院時(shí)一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組GBS患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者常規(guī)采用B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、物理康復(fù)、防治基礎(chǔ)疾病、預(yù)防感染等治療。（1）SVP組：靜脈采血400 mL，于血庫行血漿分離，廢棄患者血漿，血細(xì)胞經(jīng)生理鹽水稀釋后回輸患者，然后輸同型異體新鮮冰凍血漿200 mL（加地塞米松5～10 mg以防過敏），隔天1次，5次為1個(gè)療程。根據(jù)病情分別給予1～5個(gè)療程治療。（2）LVP組：根據(jù)患者體質(zhì)量（kg）、血細(xì)胞比容制訂血漿置換量（按40 mL/kg計(jì)算），即每次置換容量約2 L，置換次數(shù)根據(jù)病情及耐受情況而定，每2～3天1次，共1～3次。置換過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓等生命指征變化，及時(shí)調(diào)整置換速度及補(bǔ)液速度，保持出入量平衡，血漿置換液為4%清蛋白溶液。（3）IVIG組：靜脈給予大劑量人血免疫球蛋白（成都蓉生藥業(yè)，批號(hào)：川20100282）0.4 g/（kg·d），連用5 d。

1.2.2 療效判斷

1.2.2.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 采用Hughes評(píng)分：0分為正常；1分為癥狀、體征輕微；2分為自行行走；3分為不能行走5 m，需幫助；4分為臥床；5分為需要輔助呼吸；6分為死亡。分析比較三組患者入院、出院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

1.2.2.2 療效評(píng)定 （1）治愈：四肢肌力恢復(fù)正常，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀消失，四肢肌力達(dá)Ⅳ級(jí)以上；（2）顯效：肢體肌力提高1～3級(jí)，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀基本消失，四肢肌力達(dá)Ⅳ級(jí)以上；（3）有效：四肢肌力提高1～2級(jí)，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀明顯好轉(zhuǎn)；（4）無效：癥狀、體征無改善或死亡?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 其他臨床指標(biāo)分析 分析比較三組患者平均住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組GBS患者療效比較 SVP、LVP、IVIG組患者總有效率分別為90.2%、87.5%、92.3%，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.91，P=0.186），見表2。

表2 三組GBS患者療效比較[n（%）]

2.2 三組GBS患者其他臨床指標(biāo)比較 SVP組患者平均住院時(shí)間較LVP組和IVIG組更長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較SVP組和IVIG組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)、心腦血管癥狀、低血壓性休克和枸櫞酸鹽中毒反應(yīng)。三組出院時(shí)Hughes評(píng)分與入院時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），神經(jīng)功能缺損較治療前有明顯改善，但出院時(shí)三組間Hughes評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.188，P=0.068），見表3。

表3 三組GBS患者其他臨床指標(biāo)比較

3 討 論

GBS是一種急性炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為急性進(jìn)展性對(duì)稱性四肢遲緩性癱瘓、反射減弱或消失、伴或不伴感覺障礙及顱神經(jīng)損害。病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，普遍認(rèn)為GBS是一種自身免疫疾病。分子模擬學(xué)說認(rèn)為病原體某些成分的結(jié)構(gòu)與周圍神經(jīng)的組分相似，機(jī)體發(fā)生錯(cuò)誤的免疫識(shí)別，自身免疫性T細(xì)胞及自身抗體對(duì)周圍神經(jīng)組分進(jìn)行免疫攻擊，導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘。最近研究表明特異性抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平與GBS的嚴(yán)重程度有關(guān)[7]，可能的機(jī)制是病原菌含有與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)相似的脂多糖[8]。有多種自身抗體已經(jīng)在不同類型GBS患者中被檢測(cè)出來?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體GQ1b在大多數(shù)AIDP患者中都有發(fā)現(xiàn)，其作用于神經(jīng)、肌肉連接處，影響遞質(zhì)的釋放[9]。而抗 GM1、GD1a和GD1b抗體則可能在軸突變性患者中較多。通常認(rèn)為這些抗體產(chǎn)物是在感染（如空腸彎曲桿菌）后分子模擬作用產(chǎn)生的，在某些患者中這些抗體通過分子模擬與一個(gè)或多個(gè)足細(xì)胞膜表面抗原發(fā)生反應(yīng)。選擇性損害外周神經(jīng)后可能會(huì)導(dǎo)致沉著在上皮下的抗原釋放，各自的抗體與其結(jié)合，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成。最后形成的循環(huán)免疫復(fù)合物包含一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)元抗原可能會(huì)沉著在上皮下區(qū)域[10]。

本研究通過分析近年來收治的75例GBS患者使用SVP、LVP及IVIG的療效，其總有效率較高，均在85.0%以上，且三者之間療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組治療后的Hughes評(píng)分均值較治療前降低，可見神經(jīng)功能缺損有所改善，但三組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即三者均有效，且效果相當(dāng)。SVP、LVP、IVIG組患者平均住院時(shí)間分別為（26.2±9.0）、（20.0±13.4）、（20.9±9.2）d，可見在住院時(shí)間上SVP組相對(duì)其他兩組更長(zhǎng)；SVP、LVP、IVIG組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.8%、75.0%、7.7%，LVP組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于其他兩組，其中最常見的是過敏反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹及嚴(yán)重的過敏性休克，給予抗過敏治療可緩解，另外還有枸櫞酸鹽中毒反應(yīng)包括四肢末端麻木、面部麻木，惡心、嘔吐等癥狀，給予靜脈注射葡萄糖酸鈣溶液并減慢血漿置換速度可迅速緩解，心腦血管癥狀（表現(xiàn)為心悸、胸悶、氣促、惡心、心率增快和一過性血壓降低），減慢置換速度多可緩解[11]。IVIG組患者不良反應(yīng)輕微，主要是輸注過程中可能會(huì)有感染發(fā)生，嚴(yán)重不良反應(yīng)如休克、腎衰竭等幾乎沒有[12]。

血漿置換最早在1978年開始應(yīng)用，而且隨機(jī)性試驗(yàn)表明其效果顯著，隨后其成為治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其他方法都與其進(jìn)行比較。AIDP和實(shí)驗(yàn)性的自身免疫性神經(jīng)炎的相似性表明，GBS的發(fā)病機(jī)制可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞伴隨的脫髓鞘作用。這種自身免疫的病因?qū)W說是免疫治療的依據(jù)，通過血漿置換清除了自身抗體形成的血管內(nèi)外濃度梯度，促使血管外抗體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。LVP是快速清除血管內(nèi)自身抗體的方法，SVP通過小量多次將患者的血漿和紅細(xì)胞分離后，棄去血漿保留紅細(xì)胞，從而清除血管內(nèi)抗體及其產(chǎn)物。通過綜合近年來的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明血漿置換可以促進(jìn)患者康復(fù)，改善1年內(nèi)的預(yù)后，而且不增加病死率或反向事件[13]。

IVIG是從1988年開始用于治療GBS的，1992年第1個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明IVIG和血漿置換的療效相當(dāng)。IVIG治療GBS的機(jī)制則是通過阻斷內(nèi)源性[14]和外源性[15]抗體產(chǎn)物，從而阻止免疫復(fù)合物的形成及在神經(jīng)元的沉著，阻止脫髓鞘作用的發(fā)生。IVIG的規(guī)范化治療是 0.4 g/（kg·d），連續(xù)使用5 d。Créange等[13]的研究表明使用3 d的效果是輕微的，沒有使用6 d的效果明顯。5 d連續(xù)靜脈注射甲潑尼龍可以促進(jìn)康復(fù)，但是口服4周及以上會(huì)使康復(fù)延遲。

綜上所述，3種免疫治療方法有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，SVP更耗費(fèi)時(shí)間和人力，但是比較經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，而且血流動(dòng)力學(xué)方面的不良反應(yīng)小。IVIG治療5 d就可以完成，血流動(dòng)力學(xué)并發(fā)癥很少，但是費(fèi)用昂貴。LVP的治療時(shí)間和費(fèi)用介于前二者之間，缺點(diǎn)是不良反應(yīng)及并發(fā)癥較多。本研究中75例患者的治療方式是在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟(jì)條件由患者自主選擇的，其中SVP組患者人數(shù)較多，考慮與經(jīng)濟(jì)條件和血漿來源限制有關(guān)。LVP患者較少，主要原因是血庫血量供應(yīng)不足，也不能忽視心血管方面不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用高等因素的影響。因此本研究的不足是樣本量不均等，LVP組樣本量小，有待后續(xù)進(jìn)一步增大樣本量進(jìn)行研究。

從本研究結(jié)果看出，GBS患者采用SVP治療較多，且療效較好，但是因?yàn)楸容^耗時(shí)，對(duì)于病情進(jìn)展快、呼吸麻痹嚴(yán)重的患者仍應(yīng)該選擇LVP或IVIG治療。雖然GBS是一種自限性疾病，不采取治療有可能緩解，但是其高峰期的病死率和致殘率仍高。因此，GBS患者診斷明確后應(yīng)盡早采取有效的治療方式，可以明顯改善預(yù)后。

總之，SVP、LVP、IVIG都是治療GBS有效的方法，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度、年齡、基礎(chǔ)疾病等一般情況及經(jīng)濟(jì)條件等綜合考慮，為患者選擇合適的治療方案。

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Clinical study on plasmapheresis and intravenous immunoglobulin in treating Guillain-Barre syndrome

Wang Dan1，Guo Zhenli1，Ren Min2，Zeng Kebin2
（Department of Neurology，Hubei Provincial Xinhua Hospital，Wuhan，Hubei 430015，China；2.Department of Neurology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo compare the clinical effects of small dose of plasma exchange（SVP），high-dose plasma exchange（LVP）and intravenous immunoglobulin（IVIG）in treating Guillain-Barre syndrome（GBS）.Methods75 GBS inpatients in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from June 2008 to June 2014 were randomly assigned to the SVP group（41 cases），LVP group（8 cases）and IVIG group（26 cases）according to the voluntary choice and plasma sources.Then the clinical data，efficacy and adverse reactions in 3 groups were analyzed.ResultsThe total effective rates in the SVP group，LVP group and IVIG group were 90.2%，87.5%and 92.3%respectively，the differences were not statistically significant（χ2=0.91，P= 0.186），but the SVP group had longer hospitalization duration and the LVP group had higher occurrence rate of adverse reactions，the hospitalization duration and the occurrence rate of adverse reactions had statistical difference among 3 groups（P＜0.05）.ConclusionSVP，LVP and IVIG all are the effective way for treating GBS at present.Early treatment can significantly improve the prognosis.The three kinds of therapy have no significant difference in the curative effects.

Plasma exchange； Immunoglobulins； Infusions，intravenous； Guillain-Barre syndrome； Autoimmune diseases； Polyradiculoneuropathy

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.006

A

1009-5519（2015）20-3062-03

2015-05-21）

王丹（1985-），女，湖北黃石人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作；E-mail：wangdanker@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin2008@aliyun.com）。