瑞舒伐他汀鈣對(duì)高脂血癥患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及IL1、TNFα水平的影響

李媛媛

瑞舒伐他汀鈣對(duì)高脂血癥患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及IL1、TNFα水平的影響

李媛媛

目的觀(guān)察瑞舒伐他汀鈣對(duì)高脂血癥患者血脂、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)水平的影響,探討瑞舒伐他汀鈣對(duì)高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊治療的作用機(jī)制。方法將115例高脂血癥患者隨機(jī)分為研究組(62例)與對(duì)照組(53例),研究組給予瑞舒伐他汀鈣10 mg,每日1次口服,腸溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。對(duì)照組僅給予腸溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。觀(guān)察兩組患者治療前后血脂水平及血清VEGF、NO、TNF-α、IL-1、內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的變化。結(jié)果治療前,兩組患者血脂、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子及頸動(dòng)脈斑塊等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,與對(duì)照組比較,研究組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、TNF-α、IL-1、IMT、斑塊面積明顯降低(P<0.05),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、VEGF、NO水平明顯升高(P<0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀鈣能明顯改善高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能,升高VEGF、NO的表達(dá),減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。

高脂血癥;瑞舒伐他汀鈣;頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊;腫瘤壞死因子;白細(xì)胞介素-1

隨著生活水平的提高和人口老齡化,心腦血管疾病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的首要原因,其中高脂血癥、高血壓已成為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)及心腦血管疾病的最主要因素和易患因素,因此對(duì)血脂異常應(yīng)該給予高度重視。目前臨床上廣泛應(yīng)用他汀類(lèi)藥物,在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及心腦血管事件方面具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1]。本研究以中老年高脂血癥患者為研究對(duì)象,探討瑞舒伐他汀鈣對(duì)高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能、頸動(dòng)脈斑塊及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年11月—2013年4月在我院門(mén)診就診的高脂血癥患者115例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。研究組62例,男35例,女27例;年齡56.00歲±12.33歲;身高168.63 cm±6.22 cm,體重69.68 kg±8.82 kg。對(duì)照組53例,男33例,女20例;年齡57.00歲±11.25歲;身高169.63 cm±6.54 cm;體重68.94 kg±8.46 kg。兩組患者在性別、年齡、身高、體重方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

入組標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性高脂血癥;符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2007年)》[2]標(biāo)準(zhǔn):總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L,三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L,LDL-C≥4.14 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L;簽署知情同意書(shū),志愿參加。

排除標(biāo)準(zhǔn):排除甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、骨髓瘤等引起的繼發(fā)性高脂血癥;急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、糖尿病、高血壓;大量飲酒、嚴(yán)重肝病及肝腎功能異常;近期有出血傾向。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組口服瑞舒伐他汀鈣片(商品名托妥,南京正大天晴制藥有限公司,批號(hào)121102)10 mg,每日1次,腸溶阿司匹林(商品名拜阿司匹林,拜耳醫(yī)藥保健有限公司,批號(hào)H20130146)100mg,每日1次。對(duì)照組僅口服腸溶阿司匹林100mg,每日1次。入組前均停服其他降脂藥物,并進(jìn)行2周清洗期,應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片治療過(guò)程中注意肝功能變化、橫紋肌溶解癥等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.2 檢測(cè)方法 兩組患者在治療前、12周后分別清晨空腹抽血,測(cè)定血脂、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)水平。血脂采用酶法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自北京北化康泰臨床試劑有限公司),NO采用硝酸還原酶法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自上海恒盛生物科技有限公司);VEGF采用ELISA法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司);TNF-α、IL-1采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所)。

內(nèi)膜中層厚度(IMT)測(cè)定:用美國(guó)SEQUOIA512型彩色經(jīng)顱多普勒超聲,探頭頻率為7.5MHz。探查雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)、頸動(dòng)脈分叉處(BIF)、頸內(nèi)動(dòng)脈起始處(ICA)、頸外動(dòng)脈(ECA),分別從縱向及橫向掃查頸總動(dòng)脈全程、頸內(nèi)外動(dòng)脈長(zhǎng)軸及短軸切面,并在右側(cè)頸動(dòng)脈分叉近端下方1cm處,于心室舒張期測(cè)量血管長(zhǎng)軸切面最厚處為IMT,每次分別測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期,取其平均值,將內(nèi)膜局部隆起增厚IMT>1.2mm為斑塊形成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,符合正態(tài)分布組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂變化比較 兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。治療12周后,研究組TG、TC、LDL-C明顯低于對(duì)照組(P<0.05),HDL-C明顯高于對(duì)照組(P< 0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血脂比較(±s)mmol/L

表1 兩組患者治療前后血脂比較(±s)mmol/L

組別時(shí)間n TCTGLDLCHDLC對(duì)照組治療前537.815±0.8282.278±0.6654.692±0.7101.280±0.637治療后537.717±0.7912.258±0.6294.720±0.7141.275±0.591研究組治療前627.790±0.8192.290±0.6534.702±0.6821.294±0.570治療后62 5.804±0.6621)2)1.665±0.5241)2)2.520±0.5741)2)1.580±0.4791)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.2 兩組治療前后VEGF、NO變化比較 兩組治療前VEGF、NO比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療12周后,研究組VEGF、NO水平明顯升高(P< 0.05),對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),研究組VEGF、NO明顯高于對(duì)照組(P< 0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

表2 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

組別n VEGF(ng/L)治療前治療后NO(μmol/L)治療前治療后對(duì)照組53411.231±112.370421.092±102.38530.950±5.27032.229±5.331研究組62419.651±109.871 566.651±110.2361)2)30.091±5.223 49.367±5.7931)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.3 兩組治療前后TNF-α、IL-1比較 兩組治療前TNF-α、IL-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療12周后,研究組TNF-α、IL-1水平明顯下降(P< 0.05),對(duì)照組治療前后均無(wú)明顯變化(P>0.05),研究組TNF-α、IL-1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

表3 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

組別n TNFα(pg/mL)治療前治療后IL1(μg/L)治療前治療后對(duì)照組5368.221±6.21458.017±6.0090.551±0.2610.472±0.275研究組6267.973±6.339 40.320±5.9761)2)0.563±0.277 0.243±0.2651)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 兩組治療前IMT、斑塊面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療8周后,研究組IMT、斑塊面積明顯比對(duì)照組縮小(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

表4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

組別n IMT(mm)治療前治療后斑塊面積(mm2)治療前治療后對(duì)照組531.424±0.3211.409±0.33724.409±7.52123.092±7.514研究組621.397±0.337 0.718±0.2271)2)24.820±7.329 14.331±6.9211)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P<0.05。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)及副反應(yīng)均較輕微,未做特殊處理,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減少甚至消失,未出現(xiàn)病例脫落情況。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是一種由脂質(zhì)沉積和炎癥途徑共同作用的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病,高血脂使血管內(nèi)皮損傷,破壞血管屏障功能,使血液中的脂質(zhì)和單核細(xì)胞沉積于內(nèi)皮下間隙,形成泡沫細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞增殖,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[3]。本研究顯示,與對(duì)照組比較,研究組治療后TG、TC、LDL-C指標(biāo)均明顯下降,HDL-C水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),血脂不同程度達(dá)標(biāo),而對(duì)照組血脂各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較無(wú)明顯變化(P>0.05),提示瑞舒伐他汀鈣能顯著降低高脂血癥患者的血脂水平。瑞舒伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇生物合成的限速酶HMC-CoA還原酶,阻止HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸,從而減少肝臟合成膽固醇,由于肝臟內(nèi)膽固醇水平的下降可解除對(duì)低密度脂蛋白(LDL)受體基因的抑制,使肝臟內(nèi)LDL受體合成增加,血漿中大量的LDL被肝臟攝取并清除,周?chē)蠺C和LDL-C水平明顯降低,顯著降低血清LDL-C水平,減少LDL-C穿過(guò)動(dòng)脈內(nèi)皮進(jìn)入血管壁,引發(fā)血管收縮,炎癥反應(yīng)等[4]。動(dòng)脈粥樣硬化是造成心腦血管疾病的主要原因,隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。頸動(dòng)脈IMT增加0.163 mm,腦卒中及急性心肌梗死的危險(xiǎn)性分別增加45%和43%[5]。本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者頸動(dòng)脈IMT都普遍偏高,甚至出現(xiàn)斑塊,反映出高脂血癥患者都存在全身動(dòng)脈粥樣硬化情況,是心腦血管病的高危人群,治療后研究組患者血脂及IMT都普遍下降,斑塊面積減小,顯示出瑞舒伐他汀鈣不僅能夠降脂調(diào)脂,還能使IMT變薄,穩(wěn)定或減小斑塊面積。英國(guó)國(guó)家健康研究資料統(tǒng)計(jì)顯示,總膽固醇每降低0.5 mmol/L,冠心病發(fā)病率降低10.4%,而總膽固醇分別降低1.0 mmol/L、1.5 mmol/L、2.0 mmol/L,可使冠心病事件分別降低21.0%、30.6%、41.9%[6]。另外相關(guān)研究表明,瑞舒伐他汀通過(guò)抑制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子的表達(dá),減少淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的黏附,進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),抑制JNK和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),減少I(mǎi)L-6基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以及C反應(yīng)蛋白(CRP)的生成,抑制LDL-C的氧化修飾,減少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增生及膽固醇酯的聚集,抑制泡沫細(xì)胞的形成,從而減輕動(dòng)脈硬化和斑塊的程度[7]。

AS的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能、TNF-α、IL-1等炎癥因子及多種體液因素之間的相互作用有關(guān),而內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié),同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化又可加重內(nèi)皮功能失調(diào),這可能與NO合成分泌減少有關(guān),眾多內(nèi)皮依賴(lài)性血管保護(hù)作用幾乎都是通過(guò)NO實(shí)現(xiàn)的,血管內(nèi)皮功能障礙使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶穩(wěn)定性下降,NO合成減少,生物活性下降[8]。ox-LDL是造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子和促炎癥分子表達(dá)的主要原因,其氧化修飾過(guò)程可能發(fā)生在細(xì)胞溶酶體內(nèi),對(duì)AS形成有著重要作用,所以清除ox-LDL可能是治療AS有效策略[9]。AS形成進(jìn)程中單核細(xì)胞釋放大量的TNF-α和IL-1等炎癥因子,這些炎癥因子尤其是TNF-α進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞以及誘導(dǎo)NF-κB活性,增強(qiáng)觸發(fā)炎癥反應(yīng),引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),使得內(nèi)皮源性NO合成減少,導(dǎo)致NO生物利用度的降低,最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。本研究中研究組VEGF、NO水平明顯升高(P<0.05),TNF-α、IL-1水平明顯下降(P<0.05),對(duì)照組治療前后均無(wú)明顯變化(P>0.05),表明瑞舒伐他汀鈣能改善血管內(nèi)皮功能,降低炎癥因子的產(chǎn)生和釋放,可能是通過(guò)降低LDL-C,阻止一氧化氮合酶(eNOS)下調(diào),直接增加eNOS活性,提高NO的生物活性。瑞舒伐他汀還能動(dòng)員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs),增強(qiáng)EPCs增殖、遷移和體外生存能力,提高VEGF的表達(dá),修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮,并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,穩(wěn)定已經(jīng)形成的斑塊,使不穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定斑塊,抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[11];對(duì)冠心病患者行血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn),應(yīng)用他汀類(lèi)藥物把冠心病患者血清LDL-C水平降低到75 mg/dL以下,可使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊明顯縮小,明顯提高心血管患者生存質(zhì)量[12]。

總之,動(dòng)脈粥樣斑塊的形成原因比較復(fù)雜,大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明他汀類(lèi)藥物在積極調(diào)脂的基礎(chǔ)上,對(duì)粥樣斑塊的形成存在延緩和阻止的作用,對(duì)于高脂血癥患者,降脂的同時(shí)改善患者血管內(nèi)皮功能,抑制炎癥反應(yīng),從而降低心腦血管事件的發(fā)生。

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R589.2R259

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10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.041

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2014-08-11)

(本文編輯郭懷印)

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