銀杏葉風(fēng)暴

賀濤

中藥提取物行業(yè)的混亂，給公眾用藥安全帶來很大隱患，揮向銀杏葉的刀鋒，意在將行業(yè)整體推向規(guī)范

2015年6月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）發(fā)布通知，決定在北京、吉林、江蘇、廣東、四川、陜西等六地開展銀杏葉藥品專項(xiàng)監(jiān)督抽驗(yàn)。這給本已充滿不安的銀杏葉制劑行業(yè)，再次投下一枚重磅炸彈。

自5月中旬以來，食藥監(jiān)總局組織銀杏葉藥品的專項(xiàng)治理行動后，使銀杏葉提取物生產(chǎn)領(lǐng)域“潛規(guī)則”——擅自改變提取工藝曝光。

銀杏葉制劑主要來自銀杏葉提取物，多用于治療胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂、冠心病穩(wěn)定型心絞痛及老年癡呆癥等，在國內(nèi)使用非常廣泛，用量很大。擅改提取工藝，將會影響藥品的療效。

國內(nèi)使用銀杏葉提取物的藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有110多家。截至目前，已有40余家藥品企業(yè)涉事其中，占到近四成。

眾多使用問題提取物的銀杏葉制劑藥廠，現(xiàn)已展開停產(chǎn)、停售、召回等一系列動作。一時之間，一些地區(qū)的銀杏葉提取物及其制劑成為短缺產(chǎn)品，市場出現(xiàn)斷貨。

此前，食藥監(jiān)總局會隨時到現(xiàn)場做飛行檢查，或與勒令企業(yè)自查相結(jié)合。根據(jù)最新要求，上述六省市的地方食品藥品監(jiān)管局，要對在售的所有銀杏葉藥品實(shí)現(xiàn)全覆蓋的抽驗(yàn)。

隨著此次監(jiān)察密度的升級，可能會有更多的藥企卷入波瀾。而在治理行動背后，整個中藥提取物行業(yè)都將面臨著一場變革。

來源不明，分銷頻頻

此次監(jiān)管風(fēng)暴，始自銀杏葉藥品低價銷售的線索。

國家食藥監(jiān)總局在5月8日和9日，分別組織湖南、廣西兩省區(qū)的藥監(jiān)部門對萬邦德（湖南）天然藥物有限公司（下稱萬邦德）和桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司（下稱桂林興達(dá)）進(jìn)行飛行檢查發(fā)現(xiàn)，兩家企業(yè)都從江蘇的無資質(zhì)企業(yè)違規(guī)購進(jìn)銀杏葉提取物用以藥物生產(chǎn)，且存在偽造批生產(chǎn)記錄、物料管理記錄等問題。

這些無資質(zhì)企業(yè)擅自改變了銀杏葉提取物的生產(chǎn)工藝，將《中國藥典》規(guī)定的乙醇提取，改為添加3%鹽酸的水提工藝。按照《中國藥典》的標(biāo)準(zhǔn)，銀杏葉提取物只檢查三項(xiàng)指標(biāo)，即總黃酮醇苷不少于24%、萜類內(nèi)酯不少于6%，以及總銀杏酸含量不得超過百萬分之十。以此標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行的普通檢驗(yàn)區(qū)分不出銀杏葉提取物到底是水提工藝，還是醇提工藝。

不過，對同一種藥材采用不同的生產(chǎn)工藝，如醇提法和水提法，最終提取物的有效成分和成分比例不同，這導(dǎo)致藥物的臨床作用也不完全相同。

一位食藥監(jiān)總局的內(nèi)部人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“藥典的制法是法律，改變工藝就是違法操作。”

上述行為因涉嫌違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中國藥典》，地方食藥監(jiān)部門收回了萬邦德和桂林興達(dá)的藥品GMP證書，并責(zé)令停止生產(chǎn)、銷售和使用銀杏葉制劑，召回相關(guān)產(chǎn)品。

桂林興達(dá)不僅自用，還將外購的銀杏葉提取物貼上本廠標(biāo)簽，然后轉(zhuǎn)售給其他藥品生產(chǎn)企業(yè)，共有24家藥品生產(chǎn)企業(yè)中招。

江蘇邳州一位銀杏葉經(jīng)銷商告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“桂林興達(dá)倒買倒賣的貨都是從我們這邊進(jìn)的?！边@位經(jīng)銷商曾在當(dāng)?shù)劂y杏葉提取企業(yè)從事銷售工作。

非法銀杏葉提取物的銷售鏈條可以延展很長，層層轉(zhuǎn)手，加價銷售。如云南白藥集團(tuán)中藥資源公司從桂林興達(dá)購買了6900公斤銀杏葉提取物，全部銷售給云南希陶綠色藥業(yè)股份有限公司安寧分公司。該企業(yè)為浙江康恩貝制藥股份有限公司的子公司，其又通過康恩貝制藥股份有限公司國際業(yè)務(wù)部，將非法銀杏葉提取物分別轉(zhuǎn)賣給北京四環(huán)制藥有限公司等四家企業(yè)，過程中，銀杏葉提取物已被轉(zhuǎn)賣了四次。

最終，這些非法銀杏葉提取物全部用于了正規(guī)藥廠的藥品生產(chǎn)。

“水提工藝在業(yè)內(nèi)很普遍，但行業(yè)的普遍性不能代表符合政策規(guī)定?！睂幉⑷A制藥有限公司的一位銷售經(jīng)理表示。寧波立華從八家無藥品生產(chǎn)資質(zhì)企業(yè)購進(jìn)銀杏葉提取物，又將其分銷給深圳海王藥業(yè)有限公司和揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

改換工藝，為掙差價

江蘇省邳州市港上鎮(zhèn)是全國著名的銀杏生產(chǎn)基地，既出產(chǎn)銀杏葉，也出售成年銀杏樹。

再過十余天，港上鎮(zhèn)將開始采摘銀杏葉，此時銀杏葉中有效物質(zhì)的含量達(dá)到峰值，采摘期約兩個月。到了9月份以后，樹皮開始回收養(yǎng)分，葉子里的有效物質(zhì)含量逐步降低。

不同的樹齡，不同的季節(jié)，銀杏葉的有效物質(zhì)含量不同。《中國藥典》對于銀杏葉的質(zhì)量有要求，即含總黃酮醇苷不得少于0.4%，含內(nèi)酯總量不得少于0.25%。小樹齡銀杏樹產(chǎn)出的葉子很容易達(dá)到這個標(biāo)準(zhǔn)，而生長10年以上的成年樹產(chǎn)出的葉子，往往總黃酮醇苷的含量比較低，達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)。在港上鎮(zhèn)銀杏基地，采葉圃里的銀杏樹都是2年-7年的苗子。

上述銀杏葉經(jīng)銷商表示，最近已經(jīng)接待了好幾撥來自大連、河北等地的制藥廠人員，他們準(zhǔn)備采購銀杏葉自行提取，“現(xiàn)在從外面拿貨都不放心”。

國際通行的銀杏葉提取物是用醇提法。自1965年德國威瑪舒培博士藥廠研制出銀杏葉提取物金納多以來，該方法在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。在20世紀(jì)初，江蘇生產(chǎn)廠商發(fā)現(xiàn)水提工藝，于是帶著產(chǎn)品到廣交會去“砸價”，搶了不少出口訂單，銀杏葉提取物的價格也從此一路下滑。

國內(nèi)廠商用水提工藝，也能達(dá)到國外標(biāo)準(zhǔn)，可做出口訂單。如果銀杏葉的某項(xiàng)指標(biāo)不達(dá)標(biāo)，比如，內(nèi)酯不達(dá)標(biāo)，就加銀杏樹根，黃酮不達(dá)標(biāo)加廉價的蘆丁。加拿大天然藥業(yè)集團(tuán)總裁馬元春曾撰文稱，目前市場上仍然有極大比例的銀杏葉提取物靠添加部分蘆丁、槲皮素等黃酮化合物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達(dá)到24%總黃酮的標(biāo)準(zhǔn)。

小樹齡的銀杏葉資源稀少時，銀杏葉經(jīng)銷商們的解決辦法是，將老齡樹的葉子和小齡樹的葉子按照比例勾兌，使得平均指標(biāo)達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。上述種種做法的危害是，僅僅為了滿足檢測指標(biāo)，使用劣質(zhì)原料替代，對藥效的影響很大。

不過，對廠商而言，盡管水提工藝可能導(dǎo)致銀杏葉提取物中有效物質(zhì)的含量偏低，但綜合下來，水提工藝的成本還是低于醇提工藝。

藥企多次倒手的空間，來自銀杏葉的水提產(chǎn)物和醇提產(chǎn)物之間的差價。 “當(dāng)?shù)兀ㄋ幔┿y杏葉提取物出貨價是每公斤600元-700元，醇提的成本高，賣1000元都不一定賺錢。”上述銀杏葉經(jīng)銷商說。

乙醇提取的好處是，在提取過程中可循環(huán)使用，最后可回收。然而，水提工藝使用的水非常便宜，鹽酸的售價也不貴，一噸才300元-600元。

現(xiàn)在，中國已是全球第一大銀杏葉提取物生產(chǎn)國，行業(yè)產(chǎn)能占全球總產(chǎn)能的五成左右。2013年，中國銀杏葉提取物產(chǎn)量達(dá)到348.5噸，占全球同期總產(chǎn)量的48.5%。

補(bǔ)充檢驗(yàn)，難以治本

國內(nèi)的諸多中藥提取物中，絕不僅僅只有銀杏葉存在問題。銀杏葉提取物之所以被優(yōu)先治理，因?yàn)槠洹坝昧看螅┞冻龅膯栴}多，影響也較大”。上述食藥監(jiān)總局內(nèi)部人士分析。

國內(nèi)中藥提取物產(chǎn)業(yè)已形成一定規(guī)模，問題是，質(zhì)量檢測手段非常單一，僅檢測中藥提取物中某一個或幾個有效成分，這就造成不良廠商僅摻假一兩個指標(biāo)成分，而忽視整個產(chǎn)品的質(zhì)量，造成“合格的假藥”，問題積累之下，很可能重蹈牛奶產(chǎn)品的“三聚氰胺”悲劇。

現(xiàn)行的銀杏葉提取物檢測指標(biāo)只覆蓋了提取物成分的30%，另外70%的成分并不知道。只有通過銀杏葉藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，多測幾個特征指標(biāo)，才可以分辨出銀杏葉提取物采用的是哪一種工藝。

國家食藥監(jiān)總局下屬單位中國食品藥品檢定研究院采用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，抽取檢驗(yàn)了北京市場上14家企業(yè)的22個銀杏葉藥品，檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7家企業(yè)的10個產(chǎn)品，均不同程度存在改變生產(chǎn)工藝、違法添加相關(guān)物質(zhì)等問題。這意味著當(dāng)前銀杏葉藥品生產(chǎn)中存在的問題可能是系統(tǒng)性風(fēng)險。

西洋參和人參的提取物也有同樣問題，兩者都是以10%的人參總皂苷作為定量，但這兩種藥材的莖葉也含有人參皂苷類成分，因此，許多產(chǎn)品都混雜以莖葉部分，甚至完全用地上部分提取冒充根部提取物，于是市場上大量的中國人參不同部位提取物冒充西洋參提取物。

多位業(yè)內(nèi)專家都認(rèn)為，這是由于藥典的標(biāo)準(zhǔn)定得太低，也不夠細(xì)致，這導(dǎo)致即使不按藥典的工藝生產(chǎn)的提取物，指標(biāo)也能過關(guān)。

被卷入風(fēng)波的諸多制藥企業(yè)，本身也是受害者。制藥企業(yè)采購銀杏葉提取物進(jìn)廠后，要按2010年版的《中國藥典》檢驗(yàn)，由于難以分辨出真假銀杏葉提取物，所以基本是水提提取物也被用作合格原料投入使用，制成制劑產(chǎn)品上市前，雖然也需按批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，在審核合格后成藥才能出廠，但在此環(huán)節(jié)也檢測不出提取物工藝被置換了，而此次卻被卷入風(fēng)波，不得不停產(chǎn)、召回等。

6月8日，食藥監(jiān)總局發(fā)布了銀杏葉藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，希望企業(yè)據(jù)此自查。這也是情非得已。通常，針對某種藥品的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法不會公開，都是用來打假的，以防有企業(yè)采取針對性手段。

國外植物藥質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)是，從藥材種植抓起，嚴(yán)格種植生產(chǎn)管理的各個環(huán)節(jié)，再延伸到各個提取物環(huán)節(jié)的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）生產(chǎn)，特別是過程控制技術(shù)的應(yīng)用。

中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員、中藥質(zhì)量控制技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室主任王智民說：“藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的，僅靠防賊式的終產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，對于保障藥品質(zhì)量和安全是不夠的。”

國內(nèi)大多數(shù)大型中成藥生產(chǎn)企業(yè)都采用了過程控制技術(shù)，通過步步的穩(wěn)定可控，實(shí)現(xiàn)終產(chǎn)品的穩(wěn)定可控、有效和安全。然而，在此次銀杏葉風(fēng)波中，總計(jì)有9家上市公司發(fā)布公告，啟動銀杏葉制劑的召回工作，說明大型藥企的管控也并非鐵板一塊。

一般來說，藥企獲取中藥提取物有自產(chǎn)、委托加工和外購三種途徑。其中委托加工和外購提取物投料生產(chǎn)，都存在一定的風(fēng)險，由于買賣或委托雙方之間的信息不對稱，作為使用單位的藥企如果不能完全掌握中藥提取物的生產(chǎn)和質(zhì)量信息，就有可能引發(fā)中藥制劑的質(zhì)量、有效性以及安全性風(fēng)險。

2014年，食藥監(jiān)總局出臺相關(guān)規(guī)定，以“一刀切”的方式砍掉了委托加工途徑。自2016年1月1日起，中藥生產(chǎn)不得再委托提取，凡不具備中藥提取能力的中成藥生產(chǎn)企業(yè)，一律停止相應(yīng)品種的生產(chǎn);要求對中成藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方項(xiàng)下載明，且具有單獨(dú)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物實(shí)施備案管理;中成藥生產(chǎn)企業(yè)一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產(chǎn)。

增加了上述外購提取物限制條件后，符合條件的提取物集中在《中國藥典》收載的47種植物油脂和提取物，銀杏葉提取物也在其中，因?yàn)樗鼈兊臉?biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目完善。

對大多數(shù)不屬于備案管理的中藥提取物，則只有制藥企業(yè)自行提取一途。這需要藥企自建一所符合GMP生產(chǎn)規(guī)范、并具備一定處理能力的中藥提取物工廠，所需經(jīng)費(fèi)在1000萬元-2000萬元之間。這筆費(fèi)用對于中小型中藥廠來說負(fù)擔(dān)較重。

上述食藥監(jiān)總局的內(nèi)部人士表示，中藥提取物行業(yè)比較混亂是不爭的事實(shí)，已經(jīng)給用藥安全帶來了很大的隱患，國家監(jiān)管會越來越規(guī)范。（本文來源于2015年6月22日出版的《財(cái)經(jīng)》雜志）