棘白霉素治療侵襲性真菌感染的研究進展

陳潔

(南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 南京 211200)

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棘白霉素治療侵襲性真菌感染的研究進展

陳潔

(南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院 藥劑科，江蘇 南京 211200)

近年來，由真菌引起的侵襲性感染逐漸增加，已成為威脅人類健康的重要問題之一，尤其是對免疫功能受損的人群。棘白霉素是作用于真菌細胞壁的一類新的抗真菌藥，具有療效高且不良反應(yīng)小的特點，其在臨床上的應(yīng)用越來越多。本文結(jié)合國內(nèi)外研究報道，主要介紹棘白霉素藥的作用方式、抗菌譜、抗藥性、藥代動力學(xué)和安全性，并就其在治療侵襲性真菌感染中的應(yīng)用加以簡介。

侵襲性真菌感染；棘白霉素；抗真菌藥；念珠菌病；曲霉病

在已知的十萬多種真菌中，約有300種可以引起人類由淺表的皮膚黏膜到各個深部器官的感染[1]。近三十年里，由真菌引起的侵襲性感染率和死亡率日益增高，已經(jīng)成為威脅人類健康的重要問題之一[1-2]。國內(nèi)研究表明，真菌感染的發(fā)病率僅從1997～2000年就增加了3倍[3]。臨床上常見的侵襲性真菌感染主要由念珠菌屬(Candida)、曲霉屬(Aspergillus)和隱球菌屬(Cryptococcus)引起[4-5]。隨著艾滋病的流行、腫瘤和糖尿病患者的增加，以及器官移植技術(shù)的普遍應(yīng)用，使得越來越多的免疫系統(tǒng)受損人群成為了侵襲性真菌感染的高危人群[6]。因此，使用有效的藥物治療和預(yù)防真菌感染尤為重要。

20世紀90年代以前，兩性霉素B是臨床上治療侵襲性真菌感染的唯一藥物。它與隨后出現(xiàn)的唑類藥物和脂質(zhì)兩性霉素B都是作用于真菌細胞膜中的麥角固醇[7-8]。由于麥角固醇與哺乳動物的膽固醇結(jié)構(gòu)相似，使得這幾類藥物對人體細胞也會產(chǎn)生一定的毒性。研究表明兩性霉素B有明顯的腎毒性[9]。而唑

類與其他藥物之間的相互作用[10]、肝毒性[11]和天然抗唑類菌株(光滑念珠菌Candidaglabrata和克柔念珠菌Candidakrusei)[12]的存在也成為臨床上治療真菌感染中的重要問題。直到近十年來，棘白霉素藥的出現(xiàn)為治療侵襲性真菌感染提供了新的方案。本文主要介紹棘白霉素藥的結(jié)構(gòu)和作用方式、抗菌譜、抗藥性、藥代動力學(xué)、安全性，及其治療侵襲性真菌病的臨床療效。

1 棘白霉素藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用方式

棘白霉素藥是一類通過對真菌的自然產(chǎn)物進行化學(xué)修飾而形成的脂肽。目前臨床上使用的3種藥物卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈分別是來源于Glarealozoyensis產(chǎn)生的紐莫康定B0、Coleophomaempedra產(chǎn)生的六勝肽FR901370和構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)產(chǎn)生的棘白霉素B0的半合成衍生物[13]。棘白霉素藥的N-脂酰側(cè)鏈的位置和構(gòu)象對其抗真菌活性具有關(guān)鍵作用。圖1顯示了卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)[14]。

圖1 棘白霉素藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of echinocandins

棘白霉素藥是β-1, 3-和β-1, 6-D-葡聚糖合成酶的一種非競爭性抑制劑[15]。而β-葡聚糖是所有真菌細胞壁內(nèi)層骨架結(jié)構(gòu)的重要成分之一。棘白霉素藥通過作用于真菌細胞的β-1, 3-葡聚糖合成酶復(fù)合體來抑制β-葡聚糖的合成，從而改變其細胞壁的結(jié)構(gòu)，使其對滲透壓更加敏感，最終導(dǎo)致細胞的裂解[13]。但是目前對于棘白霉素藥在葡聚糖合成酶復(fù)合體上的具體結(jié)合部位還不清楚[14]。有研究表明，人體血清會減少棘白霉素藥對葡聚糖合成酶的抑制作用[16]。與其他幾類抗真菌藥相比，棘白霉素的作用靶點在人體細胞中沒有相似物，因此就不會對人體組織產(chǎn)生直接的毒性[14]。

2 抗菌譜

棘白霉素藥對念珠菌屬具有殺菌活性，對曲霉屬有抑菌活性[14]。此外，棘白霉素對卡氏肺孢子蟲(Pneumocystiscarinii)的包囊形式也有很強的活性。棘白霉素對部分真菌的不同形態(tài)具有不同的活性，如對組織胞漿菌(Histoplasmaspp.)、芽生菌(Blastomycesspp.)和球孢子菌(Coccidioidesspp.)等的菌絲形態(tài)具有較高的活性，但是對其酵母形態(tài)則顯示了較高的最小抑菌濃度(MICs)。由于接合菌(zygomycetes)的細胞壁中不含有β-1, 3-葡聚糖，所以棘白霉素對其沒有抗菌作用。另外，棘白霉素對鐮刀菌(Fusariumspp.)、多育賽多孢(Scedosporiumpolificans)和毛孢子菌(Trichosporonspp.)也都沒有明顯活性[14, 17]。值得一提的是，盡管新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)的細胞壁中也含有β-1, 3-葡聚糖，并且其β-1, 3-葡聚糖合成酶在體外對棘白霉素也非常敏感，但是棘白霉素對其卻沒有明顯的抑菌活性[18]。

在體外試驗中，棘白霉素對大部分的致病念珠菌種都顯示了很強的殺菌活性，包括對唑類藥具有天然抗性的克柔念珠菌和光滑念珠菌，以及對兩性霉素B有抗性的葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)。其中，對棘白霉素藥的敏感性最強的是白念珠菌(Candidaalbicans)，然后依次是光滑念珠菌、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)和克柔念珠菌，而近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)和季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondi)的敏感性最差[19]。Pfaller等人研究了來自全球侵襲性感染的5346株念珠菌對棘白霉素藥的敏感性，結(jié)果表明卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈對念珠菌種的最小抑菌濃度(MIC90)分別為0.25 μg/mL、1 μg/mL和2 μg/mL。其中除了近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌外，卡泊芬凈和阿尼芬凈對其他念珠菌種的MIC值均≤2 μg/mL，而米卡芬凈則對所有測試念珠菌種菌株的MIC值均≤2 μg/mL[20]。在侵襲性念珠菌感染實驗?zāi)Ｐ椭?，用棘白霉素處理后也能明顯減少臟器中念珠菌的細胞數(shù)并提高存活率。然而目前對體外實驗測定的MIC值的結(jié)果是否能用來預(yù)測體內(nèi)實驗的結(jié)果還存在爭議[17]。在一個系統(tǒng)念珠菌病的小鼠模型研究中，對卡泊芬凈具有較高MIC值的季也蒙念珠菌和近平滑念珠菌菌株，在體內(nèi)的反應(yīng)劑量反而較低[21]。而在另一個報道中，卡泊芬凈對感染了MIC值小于0.5 μg/mL的光滑念珠菌的小鼠是有效的，對感染了MIC值大于1 μg/mL的菌株則沒有明顯效果，表明體外實驗與體內(nèi)實驗的結(jié)果有一致性[22]。

由于菌絲的生長給測定MIC值結(jié)果的判斷帶來很大的偏差，因此目前普遍用最低有效濃度(MEC)來描述棘白霉素對曲霉屬真菌的抗菌活性。曲霉屬在菌絲生長過程中，由于β-1, 3-葡聚糖聚集在菌絲的尖端，所以用MEC值來表示使菌絲尖端結(jié)構(gòu)變形的最小藥物濃度[23]。對526株4種曲霉屬真菌的棘白霉素敏感性實驗結(jié)果顯示，3種棘白霉素藥對超過99%的菌株的MEC值均小于0.06 μg/mL[24]。而最近的另一個報道中對8種曲霉的研究也顯示了一致的結(jié)果[25]。煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、土曲霉(Aspergillusterreus)和黃曲霉(Aspergillusflavus)對3種棘白霉素藥的敏感性相當(dāng)，而黑曲霉(Aspergillusniger)對卡泊芬凈則更敏感[23, 26]。體外抗真菌藥敏感性實驗表明曲霉屬真菌對阿尼芬凈的敏感性最高[27]。然而當(dāng)用人血清存在時，3種棘白霉素藥對曲霉的抑制作用卻沒有明顯差異[16]。由于棘白霉素藥是通過靜脈注射的方式給藥，因此這一研究結(jié)果對臨床治療上具有重要的指導(dǎo)意義。多項體內(nèi)試驗研究結(jié)果表明，棘白霉素也可以有效減少侵襲性曲霉感染小鼠臟器中真菌細胞數(shù)，并增加感染小鼠的存活率[28-29]。盡管療效很好，但是棘白霉素藥處理小鼠后，卻不能降低血清半乳甘露聚糖的水平。猜測可能是因為棘白霉素藥對曲霉只有抑菌的活性[29]。

此外，念珠菌可以在一些醫(yī)療設(shè)備如內(nèi)置導(dǎo)管上形成生物膜，而其對大多數(shù)抗真菌藥都具有抗性[30]。最近的研究表明棘白霉素藥可以抑制生物膜的生長，推測是因為β-1, 3-葡聚糖是生物膜中胞外基質(zhì)的主要成分之一[31]。Kuhn等[32]還發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈和米卡芬凈可以殺死生物膜中99%以上的白念珠菌和近平滑念珠菌。Rosato等[33]也報道了阿尼芬凈可以有效抑制生物膜中念珠菌的生長。

3 抗藥性

從2001年棘白霉素藥應(yīng)用到真菌感染的治療中以來，真菌對棘白霉素藥的抗性并不常見。大規(guī)模的同期監(jiān)測研究也未顯示臨床真菌對棘白霉素藥產(chǎn)生抗性的趨勢[20]。盡管有些案例報告描述了抗性菌株導(dǎo)致臨床治療念珠菌病的失敗，但是目前對于體外實驗中真菌MIC值的增加與臨床治療的失敗之間是否有相關(guān)性還存在很大爭議，并且這些抗性菌株對兩性霉素B和唑類藥也不存在交互抗性[14, 17]。

目前研究認為真菌對棘白霉素藥敏感性降低的主要原因是獲得性或固有性的FKS基因突變[27, 34-35]。真菌的β-葡聚糖合成酶復(fù)合體由Fks1p(由FKS1，F(xiàn)KS2和FKS3基因編碼)和Rho1p 2個亞基組成。而棘白霉素藥的作用靶點就是FKS基因的產(chǎn)物[14, 17]。FKS基因突變后會導(dǎo)致某些位點的氨基酸改變，從而引起棘白霉素藥對其基因產(chǎn)物的敏感性降低。在白念珠菌中，F(xiàn)ks1p上的2個突變的熱點641-649(熱點一)和1345-1346(熱點二)是其對棘白霉素藥抗性增加的主要原因[27]。Balashov等對85株有棘白霉素抗性的白念珠菌FKS1的基因產(chǎn)物研究發(fā)現(xiàn)，最常見的突變就是在645位的絲氨酸被脯氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸替換[36]。在近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌FKS1基因中天然存在的點突變也被認為是導(dǎo)致這2個種對棘白霉素藥具有相對較低的敏感性的原因。近平滑念珠菌在660位的丙氨酸替換了脯氨酸，而季也蒙念珠菌在642位由亮氨酸取代了蛋氨酸[34, 37]。此外，其他對棘白霉素藥幾乎不敏感的真菌如Fusariumspp.也在Fks1的641位由酪氨酸替換了苯丙氨酸[27, 38]。除了FKS1基因突變外，F(xiàn)KS2基因突變也會增加菌株的抗藥性，如光滑念珠菌和季也蒙念珠菌[39-40]。在煙曲霉的AfFKS1基因中人為插入一個點突變使酪氨酸替換了678位的絲氨酸后，可以使其對3種棘白霉素藥的MEC值達到16 μg/mL以上[41]。

除了FKS基因突變外，體外實驗中也發(fā)現(xiàn)念珠菌對棘白霉素藥的抗性增加也與一種補償機制以及所謂的“反常效應(yīng)”(paradoxical effect)相關(guān)[27]。Walker等發(fā)現(xiàn)用棘白霉素處理白念珠菌后會通過蛋白激酶C(PKC)、高滲透壓甘油途徑、和Ca2+-磷酸酶信號途徑啟動一種補償機制，增加細胞壁中幾丁質(zhì)的含量，從而保護細胞[42]。Stevens等首次報道了白念珠菌的“反常效應(yīng)”，即在體外實驗中一些棘白霉素敏感的菌株在較高濃度(supra-MICs)的棘白霉素藥中能明顯增加其生長的現(xiàn)象[43]。隨后這種現(xiàn)象在其它念珠菌種和曲霉中都有報道[17]。研究認為“反常效應(yīng)”也是通過增加細胞壁中幾丁質(zhì)的含量來對抗棘白霉素的作用[27]。然而，在體內(nèi)實驗中并未觀察到“反常效應(yīng)”，并且加入人血清就可以消除這種現(xiàn)象[17]。因此，體外實驗中觀察到的這種“反常效應(yīng)”與臨床的相關(guān)性還不確定。

對于其他對棘白霉素藥有天然抗性的真菌的抗藥機制還不是很清楚。有報道推測新型隱球菌和莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum)的抗藥性與黑化作用相關(guān)[44]。

4 藥代動力學(xué)

由于棘白霉素藥的分子量較大，口服用藥的生物利用率都不高(卡泊芬凈<0.2%)，因此目前臨床用的3種棘白霉素藥都是以靜脈注射的方式給藥[14]?？ú捶覂?、米卡芬凈和阿尼芬凈具有相似的藥代動力學(xué)：在靜脈注射后都呈現(xiàn)線性的藥代動力學(xué)；除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部之外，它們都能很好地擴散到各個組織中；擴散后，主要通過肝攝取并通過水解和N-乙?；饔镁徛到?，因此具有較長的消除半衰期；其降解產(chǎn)物主要通過膽汁排出；由于棘白霉素藥具有不可透析的特點，因此在治療腎功能不全的患者時不需要增加劑量[13]。

與卡泊芬凈和米卡芬凈相比，阿尼芬凈的藥代動力學(xué)也稍有不同。阿尼芬凈主要是在膽汁中進行緩慢的化學(xué)降解而非通過肝臟的代謝，并且其半衰期更長。此外，阿尼芬凈的最高允許濃度相對較低，但是其分布體積相對較大[13, 17]。

目前人類對3種棘白霉素藥的最大耐受劑量都還沒有確定。已有研究表明，患者接受8 mg/kg的米卡芬凈或者每天130 mg的阿尼芬凈的給藥量都沒有產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)[45-46]。而對卡泊芬凈的研究僅在猴中有報道，結(jié)果表明每天5～8 mg/kg的劑量就能使受試猴出現(xiàn)肝壞死的癥狀[14]。

5 藥物相互作用及安全性

棘白霉素藥具有獨特的作用機制，并且與細胞色素P450和腸道或組織P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體系都沒有相互作用[47]。因此棘白霉素藥與其他藥物之間的相互作用很少見。在3種藥中卡泊芬凈的藥物相互作用最大，阿尼芬凈最小[17]。

相對其它抗真菌藥來說，棘白霉素藥的副作用較小，安全性較高。目前在動物實驗或者臨床上觀察到的副作用都不是很嚴重，包括發(fā)熱、皮疹、頭疼、低鉀血癥、臉紅、輸液反應(yīng)和組胺釋放[13-14, 17]。雖然在部分接受卡泊芬凈治療的患者中會出現(xiàn)肝功能損傷的癥狀，但是由于患者本身還有其他的原因可以導(dǎo)致這種現(xiàn)象，因此還不能肯定兩者之間的聯(lián)系[48]。

6 對侵襲性真菌病的臨床療效

臨床上治療侵襲性真菌病時，卡泊芬凈的推薦用量是第1天70 mg的負荷劑量，而后每天50 mg；阿尼芬凈的推薦用量是第1天200 mg的負荷劑量，接著每天100 mg的劑量；米卡芬凈不需要負荷劑量，每天直接給予100 mg的劑量?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻妮斠簳r間都要超過1 h，而阿尼芬凈的輸液速度則不能超過1.1 mg/min(100 mg的劑量大約需90 min)[17]。

6.1 侵襲性念珠菌病 在研究棘白霉素藥用于治療侵襲性念珠菌感染的臨床實驗中，采用雙盲隨機對照實驗，對卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈與兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體或氟康唑治療的有效性進行評估比較，結(jié)果均顯示它們的總體療效都是相當(dāng)?shù)腫49-50]。在一項比較卡泊芬凈和兩性霉素B的研究中[49]，224個有侵襲性念珠菌感染的患者被隨機分配到2組中分別2種藥物的治療。結(jié)果顯示卡泊芬凈組和兩性霉素B組的臨床有效率分別為73.4%和61.7%，2組的總體死亡率都相似，分別為34.2%和30.4%。但是卡泊芬凈組的副作用明顯比兩性霉素B少：發(fā)熱、寒顫、輸液反應(yīng)在兩性霉素B組(32%，對應(yīng)于卡泊芬凈組的0.9%)中更常見，并且兩性霉素B組的腎毒作用(24.8%，對應(yīng)于卡泊芬凈組的8.4%)和低鉀血癥(23.4%，對應(yīng)于卡泊芬凈組的9.9%)都更明顯。

6.2 侵襲性曲霉病 棘白霉素藥在臨床上很少用于侵襲性曲霉病的初步治療。大部分的臨床研究中，棘白霉素藥都是用作搶救療法，即用于治療對標(biāo)準療法無效或者不能耐受的侵襲性曲霉病患者[17]。Hiemenz等采用歷史性隊列研究的方法研究了卡泊芬凈挽救療法有效性[51]。83個接受卡泊芬凈搶救療法的患者，臨床有效率為45%。在歷史性隊列研究組中，94.7%的患者對標(biāo)準的兩性霉素B或者伊曲康唑療法不耐受或者沒有效果。在排除可能的不平衡性后，卡泊芬凈/標(biāo)準療法的優(yōu)勢率為4.1。雖然從回顧性分析中只能得到初步的結(jié)果，但是這一研究也表明了卡泊芬凈的搶救療法在侵襲性曲霉病中的有效性至少是和兩性霉素B或者伊曲康唑療法相當(dāng)?shù)?。Zhang等最近研究了三唑藥和棘白霉素聯(lián)合治療侵襲性曲霉病的臨床有效性，結(jié)果表明在臨床研究中聯(lián)合療法顯示有增加成活率的的趨勢[52]。

6.3 預(yù)防性治療 接受干細胞移植、器官移植等患者是侵襲性真菌感染的高危人群，因此也有不少臨床實驗研究了棘白霉素藥在這些人群的抗真菌預(yù)防療法中的有效性[53]。van Burik等在一項大規(guī)模的雙盲隨機對照試驗中，評價了米卡芬凈和氟康唑作為預(yù)防患者在接受干細胞移植手術(shù)后真菌感染的有效性[54]。其中的受試患者包括了882個成人和兒童，隨機接受每天1次的50 mg米卡芬凈(體質(zhì)量低于50 kg的患者劑量為1 mg/kg)或者400 mg 氟康唑(體質(zhì)量低于50 kg的患者劑量為8 mg/kg)輸液。治療有效的定義為在整個治療過程中沒有疑似的、證實的或者可能的侵襲性真菌感染，并且在治療后的4周內(nèi)沒有明確的或者可能的侵襲性真菌感染。結(jié)果顯示，米卡芬凈比氟康唑的有效性更高(分別為80.0%和73.5%，P<0.05)，說明米卡芬凈可以有效預(yù)防中性粒細胞減少癥患者的侵襲性真菌感染。

7 結(jié)語

棘白霉素作為新一代的抗真菌感染藥，雖然其抗真菌譜有限，但是包括了侵襲性真菌感染的2類主要致病菌：念珠菌屬和曲霉屬。其臨床療效與兩性霉素B和唑類抗真菌藥相當(dāng)，但是由其引起的不良反應(yīng)卻較小，因此可以作為一種安全有效的替代藥物。然而，棘白霉素藥的價格相對較高，是目前推廣其臨床用藥的主要限制因素。

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(編校：王儼儼)

Application of echinocandins in invasive fungal infections

CHEN Jie

(Department of Pharmacy, Lishui District People Hospital, Nanjing 211200, China)

The frequency of invasive fungal infections has increased significantly during the past decades. It has become a major threat to human health, especially for the immunocompromised population. Echinocandins are a new class of antifungal drugs which targets the fungal cell wall. Due to their high efficacy and light adverse effects, echinocandins have been widely used in clinic. In this paper, the mechanism of action, antifungal spectrum, drug resistance, pharmacokinetics and safety of echinocandins are summarized, as well as their applications in therapy involving invasive fungal infections.

invasive fungal infections; echinocandins; antifungal drugs; candidiasis; aspergillosis

陳潔，女，學(xué)士學(xué)位，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，nydlycj@163.com。

R379

A

1005-1678(2015)02-0184-05