普瑞巴林合成方法的研究進(jìn)展

趙偲欽，谷倩倩，肖書倩，吳一舟，郝劍，馮乙巳（合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，安徽合肥230009）

普瑞巴林合成方法的研究進(jìn)展

趙偲欽，谷倩倩，肖書倩，吳一舟，郝劍，馮乙巳
（合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，安徽合肥230009）

摘要：普瑞巴林作為一種新型Y-氨基丁酸受體拮抗劑，用于外周神經(jīng)痛的治療、部分癲癇發(fā)作的輔助治療以及糖尿病性外周神經(jīng)病引起的疼痛及皰疹后神經(jīng)痛的治療。對其合成方法進(jìn)行綜述，重點介紹外消旋化合物的拆分制備和不對稱合成制備，并介紹了一些不對稱合成的新方法，同時對普瑞巴林的合成前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：普瑞巴林；手性拆分；不對稱合成

普瑞巴林（Pregabalin，1）是一種新型Y-氨基丁酸（GABA）受體拮抗劑，由美國Pfizer公司開發(fā)，并于2004年在英國上市。其化學(xué)名稱為（3S）- 3-氨甲基- 5-甲基己酸，商品名為Lyrica，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。普瑞巴林是一種白色晶體，水溶性強，脂溶性差，但其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性很高，易于通過血腦屏障達(dá)到大腦和脊髓的作用靶點，具有抗癲癇鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用，屬于抗癲癇類藥物[1]。目前，普瑞巴林主要用于外周神經(jīng)痛的治療、部分癲癇發(fā)作的輔助治療以及糖尿病性外周神經(jīng)病引起的疼痛及帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療。其與開發(fā)于上世紀(jì)90年代且同屬于GABA的3位烷基取代物的加巴噴丁相比，具備更多的優(yōu)勢[2-6]：在輔助治療部分癲癇發(fā)作的應(yīng)用中，普瑞巴林的抗驚厥作用更強、副作用更小并且使用劑量低、服用次數(shù)少，同時兼具抗焦慮作用[7]；在用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療中，普瑞巴林療效與加巴噴丁相當(dāng)，但其一級消除動力學(xué)的特點使血漿藥物濃度具有可控性，在治療安全性上更優(yōu)于加巴噴丁[8]；在用作緩解術(shù)后急性疼痛的鎮(zhèn)痛藥物時，普瑞巴林的藥代動力學(xué)更具優(yōu)勢，這主要是由于加巴噴丁口服給藥吸收緩慢，2～3h血漿濃度達(dá)峰值，藥代動力學(xué)呈非線性，因此服藥后的藥代動力學(xué)無法預(yù)測，血藥濃度不能隨藥物劑量增加而增高[1]。綜上所述，普瑞巴林具有廣闊的市場應(yīng)用前景，可作為加巴噴丁的代換產(chǎn)品。

普瑞巴林結(jié)構(gòu)中具有一個手性中心，臨床使用的是具有藥理活性的S型構(gòu)型，因此如何得到S型異構(gòu)體是合成普瑞巴林的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報道的普瑞巴林的合成方法主要分為四類[9]：對外消旋化合物的拆分制備、不對稱合成制備、手性源途徑合成制備以及去對稱化反應(yīng)制備。本文著重介紹了對外消旋化合物的拆分制備和不對稱合成制備，同時介紹了一些不對稱合成的新方法。

1　外消旋化合物的拆分制備

外消旋化合物的拆分方法可分為化學(xué)拆分法和動力學(xué)拆分法?；瘜W(xué)拆分法是將外消旋體與一種純的手性試劑作用生成兩種理化性質(zhì)不同的非對映異構(gòu)體。通常利用二者溶解性的差異，將兩種非對映異構(gòu)體分開，得到純的左旋體或右旋體。手性拆分試劑的選擇是本法的關(guān)鍵，但本法的最高收率也只能達(dá)到50%，因此在原料利用率上存在不可避免的缺陷。動力學(xué)拆分是底物外消旋化和對映體拆分同時進(jìn)行的過程，底物的一種對映體連續(xù)外消旋化，最終實現(xiàn)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。動力學(xué)拆分可以克服化學(xué)拆分法最高收率只有50%的缺點，使底物理論上全部轉(zhuǎn)化為單一光學(xué)對映體[10]，在環(huán)保和原子經(jīng)濟(jì)方面具有深遠(yuǎn)的意義[11]。

1.1化學(xué)拆分法

1.1.1以S-（+）-扁桃酸為拆分劑的拆分法

本法由Grote等[12]于1996年報道，首先由異戊醛2與丙二酸二乙酯3縮合得到化合物4，之后4與氰化鉀發(fā)生Micheal加成、水解和脫羧得到化合物6，后經(jīng)催化加氫制得消旋的普瑞巴林7，最后由（S）-（+）-扁桃酸拆分得到普瑞巴林的S型異構(gòu)體1。本法收率不高，且用到了劇毒的KCN，但目前廣泛使用的還是此方法。

Scheme 1

另一種是以異戊醛和丙二酸單乙酯鉀鹽為起始原料[13]，在DMAP催化下經(jīng)Doebner- Knoevenagel反應(yīng)生成5-甲基- 2-己烯酸乙酯8，8與硝基甲烷在相轉(zhuǎn)移催化劑氯化三乙基芐銨（TEBAC）作用下進(jìn)行Michael加成得到9，再經(jīng)堿水解、加氫還原得到普瑞巴林的消旋體，最后用（S）-（+）-扁桃酸拆分得到普瑞巴林1。

Scheme 2

1.1.2以α-苯乙胺為拆分劑的拆分法

1996年Huckabee等[14]以氰乙酸甲酯12和異戊醛2為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合反應(yīng)得到化合物13，再與丙二酸二乙酯3在二正丙胺催化下發(fā)生Michael加成、水解脫羧生成3-異丁基戊二酸14，用乙酸酐脫水環(huán)化生成3-異丁基戊二酸酐15，15在氨水中水解生成3-（氨甲酰甲基）- 5-甲基己酸16，經(jīng)α-苯乙胺拆分得到（S）化合物17，最后經(jīng)過Hoffmann重排，得到普瑞巴林1，旋光純度為99.8%。

Scheme 3

1.1.3以光氧化還原催化為關(guān)鍵步驟合成普瑞巴林外消旋體

本法以用Boc保護(hù)的甘氨酸18和3-甲基丁烯基丙二酸酯19為原料[15]，以負(fù)載在無機載體K2HPO4上的Ir[dF（CF3）ppy]2（dtbbpy）+為光催化劑，在室溫及26W的緊湊型熒光燈（CFL）照射下，以DMF為溶劑合成了化合物20，本步產(chǎn)率可達(dá)96%，20在堿性條件下水解，后在酸性條件下脫去保護(hù)基，再經(jīng)加熱脫羧后可生成普瑞巴林外消旋體21，本步產(chǎn)率為74%。本法較為簡便，只需三步即可合成混旋體，再經(jīng)手性拆分試劑拆分即可得到普瑞巴林。

Scheme 4

在化學(xué)拆分法中，上述幾種方法分別使用了S-（+）-扁桃酸和α-苯乙胺作為手性拆分試劑，這兩種試劑的成本較高，因此尋找廉價高效的手性拆分劑對降低成本有著重大意義。目前尋找到的其它手性拆分試劑有二對甲苯甲酰基- L-酒石酸，拆分所得產(chǎn)品ee值可達(dá)99.9%[16，17]，還有苯磺酰基- L-谷氨酸、對苯磺?；? L-谷氨酸[18]及L-酒石酸[19]等，豐富了普瑞巴林的合成。

1.2動力學(xué)拆分法

2012年Marco[20]等通過在二氯甲烷溶劑中用三氯異腈尿酸在室溫下處理普瑞巴林，得到中間產(chǎn)物22，22與三乙醇胺作用生成腈類化合物23，之后在異丙醇溶劑中用叔丁醇鉀誘導(dǎo)，得到消旋化的24，24再經(jīng)催化氫化、手性試劑拆分即可得到所需產(chǎn)物，最終S型異構(gòu)體的收率可達(dá)74%。本法核心是將一種異構(gòu)體N-二氯化，后經(jīng)兩次脫氯化氫處理生成腈類化合物，再通過特定的堿在特定的溶劑中誘導(dǎo)消旋化。若將此法應(yīng)用于R型異構(gòu)體，則可實現(xiàn)R型異構(gòu)體的循環(huán)利用，從而大大提高S型異構(gòu)體的整體收率。

Scheme 5

2　通過不對稱合成法制備普瑞巴林

不對稱合成是指將一個有機反應(yīng)中底物分子整體中的非手性單元，由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元的方法。若要得到單一的手性化合物，需要通過對外消旋混合物進(jìn)行繁瑣的拆分，并消耗等當(dāng)量的手性拆分試劑，而不對稱合成可直接合成出大量手性藥物，且污染小，成本相對降低，是符合環(huán)保要求的綠色合成，目前已成為有機化學(xué)研究領(lǐng)域中的前沿和熱點。

2.1由（E）-β-氰基丙烯酸酯制備

2008年Frantz等[21]用化合物25與碳酸二乙酯在氫化鈉的四氫呋喃溶劑中合成了化合物26，26在由季銨堿氫氧化四甲銨水溶液和正己烷組成的溶劑中，與三氟甲基磺酸酐在0℃反應(yīng)生成（E）式化合物27，收率為54%～71%，27在四（三苯基膦）鈀催化下，與氰化鋅在N，N-二甲基甲酰胺中加熱到70℃發(fā)生發(fā)應(yīng)生成（E）式產(chǎn)物28，產(chǎn)率為51%～84%。文獻(xiàn)報道[22-25]，（E）-β-氰基丙烯酸酯經(jīng)轉(zhuǎn)化多生成（S）-β-氰基酯，而（Z）式多轉(zhuǎn)化為（R）型異構(gòu)體。因此2012年Christoph等[26]用化合物28在水解酶和NADH的作用下還原為（S）型化合物29，水解酶可以為OYE2、OYE3或EBP1，29經(jīng)催化氫化后即可生成具有藥理活性的普瑞巴林1。本法的關(guān)鍵在于（E）式反應(yīng)物與（S）型產(chǎn)物、（Z）式反應(yīng)物與（R）型產(chǎn)物可看成存在對應(yīng)關(guān)系，因此可通過合成單一的（E）式化合物來直接制備普瑞巴林。

Scheme 6

2.2通過5-exo-trig制備

在自由基環(huán)化反應(yīng)中加入手性助劑可以改善其立體選擇性。2007年Rodriguez等[27]用Witting試劑30和（S）-α-苯乙胺31經(jīng)親核取代、Witting反應(yīng)和酰化得到了烯胺，其順式產(chǎn)物與反式產(chǎn)物的比值為91∶9，經(jīng)立體選擇性的5- exo-trig自由基環(huán)化反應(yīng)，得到化合物35和36的比例為88∶12，化合物35經(jīng)Birch還原后用KOH水溶液水解即制得普瑞巴林1，其ee值高于98%。

Scheme 7

2.3通過不對稱Michael加成反應(yīng)制備

2007年Gotoh等[28]制備出一種新型有機小分子催化劑——二苯基脯氨醇硅醚催化劑38。在催化劑38的作用下，硝基甲烷39可立體選擇性地加成到α，β-不飽和醛40上，得到化合物41，ee為91%，收率為68%，之后41經(jīng)NaClO2氧化和Pd/C還原即可得到普瑞巴林1。

Scheme 8

2.4通過Jacobsen水解動力學(xué)拆分及手性源制備

2013年Muthukrishnan[29]等人以2-（2-（芐氧基）乙基）環(huán)氧乙烷43為原料，使用（S，S）salen Co（Ⅲ）OAc配合物，使化合物43轉(zhuǎn)化為手性化合物44和45，44和45可通過硅膠柱分離。將得到的44與CuI加入預(yù)冷卻的四氫呋喃溶液中，后加入異丙基氯化鎂，得到化合物46，將46的醇溶液加入干燥的二氯甲烷和三乙胺的混合液中，后緩慢滴加甲磺酰氯，生成粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用三甲基氰硅烷和TBAF純化得到化合物47，后將47與（Boc）2O混合于甲醇中，加入Raney- Ni催化加氫生成化合物48，將48與乙腈、四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和磷酸鈉緩沖劑混合，后加入NaClO和NaClO2，最終得到產(chǎn)物49，將49在酸性條件下脫去保護(hù)基即可得到普瑞巴林1的鹽50。

2.5通過對Nagata試劑不對稱共軛加成制備

2013年Erika等[30]以異戊醛2為原料，通過Horner-Wadsworth- Emmons反應(yīng)，以86%的產(chǎn)率生成了酯8，在甲醇溶劑中，8在LiOH作用下發(fā)生堿性水解生成酸51，本步產(chǎn)率為89%，之后在D-苯基甘氨酸衍生噁唑烷酮作用下，51發(fā)生N-?；搔?，β不飽和基底52，本步產(chǎn)率62%。制備出化合物52后，在甲苯中，Et2AlCN（Nagata試劑）與52發(fā)生選擇性共軛加成，生成1，4-加成物53和54，比例為87∶13，53和54可通過硅膠柱分離。之后將化合物53加入LiOH和H2O2的 THF水溶液[31，32]，去掉手性輔基后，在Raney- Ni催化下加氫即可生成普瑞巴林1。

Scheme 9

Scheme 10

3　通過手性源途徑合成制備

手性源途徑合成是以天然產(chǎn)物為原料，利用天然手性化合物中的手性碳原子，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合成新的手性物質(zhì)，這也是獲得手性藥物的合成方法之一。該方法不需要拆分或手性配體，因此成本較低。

3.1以手性的環(huán)氧氯丙烷為原料

2007年Ok等[33]報道了一種由β取代的Y-丁酸內(nèi)酯為關(guān)鍵中間體制備普瑞巴林的方法。以手性的環(huán)氧氯丙烷55與丙二酸二乙酯3為原料，二者發(fā)生分子內(nèi)的雙取代反應(yīng)，得到光學(xué)純的二環(huán)內(nèi)酯56和57，之后經(jīng)過真空蒸餾，在- 20℃下得到化合物57結(jié)晶，并測試了單晶結(jié)構(gòu)。將拆分得到的（3S，4R）-二環(huán)內(nèi)酯57親核加成開環(huán)、脫羧得到β取代的Y-丁酸內(nèi)酯58，后經(jīng)三甲基溴硅烷開環(huán)溴代、疊氮化、酯基水解、還原得到普瑞巴林1，總產(chǎn)率57%，ee值為99%。

Scheme 11

3.2以D-甘露醇二縮丙酮為原料

2008年Izquierdo等[34]以D-甘露醇二縮丙酮59為原料，經(jīng)高碘酸鈉氧化斷裂而得到丙酮保護(hù)的D-甘油醛化合物60，60經(jīng)Wadsworth- Emmons反應(yīng)得到Z∶E=1∶9的混合物61，后與硝基甲烷發(fā)生1，4-加成生成62，經(jīng)純化后可得到純凈物，62經(jīng)還原反應(yīng)可生成內(nèi)酰胺63，63經(jīng)Boc保護(hù)后脫去縮酮生成二醇64，在高碘酸的作用下，64氧化生成醛65，再利用Witting縮合反應(yīng)將異丙基連接到化合物65上生成66，在堿性條件下，66水解生成67，再通過還原脫保護(hù)最終生成普瑞巴林1，總產(chǎn)率為28%[35]。

Scheme 12

4　通過去對稱化反應(yīng)制備

內(nèi)消旋化合物或潛手性化合物在手性試劑、助劑或催化劑的存在下，通過某種化學(xué)轉(zhuǎn)化而生成光學(xué)活性手性化合物的過程稱為去對稱化反應(yīng)。利用手性催化劑促成此類轉(zhuǎn)化則成為不對稱催化研究中的重要反應(yīng)類型之一。

4.1以腈水解酶為催化劑

2014年Duan等[36]以酶催化為關(guān)鍵步驟制備了普瑞巴林。本法以異戊醛為起始原料，在4-甲基哌啶和N-甲基嗎啉中，加入氰基乙酸，在加熱條件下回流24h后冷卻至室溫，之后將用旋蒸儀得到的產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯，分別用鹽酸、水和碳酸鈉洗滌，經(jīng)分離提純可得到前體68，化合物68在腈水解酶BjNIT6402的催化下生成化合物69，69經(jīng)Curtius重排得到化合物70，70在HCl存在條件下回流48h，水解產(chǎn)物即為普瑞巴林1。本反應(yīng)具有較高的選擇性和產(chǎn)率。

Scheme 13

4.2對戊二酸酐的去對稱化反應(yīng)

2007年Hamersak等[37]以3-異丁基戊二酸酐15為原料，在甲苯中加入15與1.1當(dāng)量的喹啉和1.3當(dāng)量的肉桂醇，實現(xiàn)了對15的去對稱化反應(yīng)，生成化合物71，ee值為72%，將含油殘余物溶解于甲基叔丁基醚，并加入（S）- 1-苯乙胺進(jìn)行進(jìn)一步拆分，得到化合物71，產(chǎn)率為73%，ee值為97%，之后71在三乙胺和二苯基磷?；B氮化物中分別與芐基醇和肉桂醇反應(yīng)，發(fā)生Curtius重排，并分別生成72和73，化合物72在醋酸鈀的催化下，與嗎啉反應(yīng)生成化合物74，74經(jīng)加氫催化反應(yīng)生成普瑞巴林1，化合物73在醋酸鈀的催化下，與嗎啉發(fā)生反應(yīng)脫去保護(hù)基直接生成普瑞巴林1，總產(chǎn)率為45%，ee值為99.7%。

Scheme 14

5　總結(jié)

在合成普瑞巴林的各種方法中，化學(xué)拆分法雖然反應(yīng)周期長，產(chǎn)物收率低，但目前仍是工業(yè)生產(chǎn)采用的主要方法，這種方法所得到的R型異構(gòu)體得不到很好的回收利用，造成原料的利用率低，因此在采用拆分外消旋混合物制備普瑞巴林時，我們應(yīng)將目光投入動力學(xué)拆分，在拆分的同時將R型異構(gòu)體外消旋化，如此便可同時實現(xiàn)產(chǎn)率與原料利用率的提高。而通過去對稱化反應(yīng)制備普瑞巴林，反應(yīng)步驟較長，且手性催化劑價格昂貴，限制了其工業(yè)應(yīng)用。手性源途徑是利用天然手性化合物中的手性碳原子，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合成普瑞巴林，該方法不需拆分或手性配體，且成本低，具有較高的科學(xué)研究價值。近年來，隨著手性技術(shù)的發(fā)展，不對稱合成已發(fā)展成為普瑞巴林研究的熱點。尋找高光學(xué)純度、低成本與高產(chǎn)率的不對稱合成方法已成為普瑞巴林合成研究中的重點和難點。

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doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.05.004

中圖分類號：R971.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1008- 553X（2015）05- 0011- 09

收稿日期：2015- 04- 20

作者簡介：趙偲欽（1993-），女，在校本科生，15255191003，563262928@qq.com；通訊聯(lián)系人：谷倩倩（1992-），女，在校本科生，15695659958，1269640609@qq.com。

Research Progress of Synthesis Methods of Pregabalin

ZHAO Si-qin，GU Qian-qian，XIAO Shu-qian，WU Yi-zhou，HAO Jian，F(xiàn)ENG Yi-si
（School of Chemical Engineering，Hefei Universityof Technology，Hefei 230009，China）

Abstract:Pregabalin is a new type of Y- aminobutyric acid receptor antagonist，which is developedfor the treatment of peripheral neuropathic pain，aided treatment of partial epileptic seizure as well as treatment of pain caused by diabetic peripheral neuropathy and postherpetic neuralgia. In this paper，we introduce the preparation of pregabalin mainly through the preparation of enantioseparation of racemic compounds，asymmetric synthesis，synthesis by chiral source and desymmetrisation reaction. Among them，resolution of racemic compounds and asymmetric synthesis are mainly introduced，and some newmethods ofasymmetric synthesis in recent years are alsointroduced. At last，we look forward tothe future ofthe prospects ofpregabalin synthesis.

Key words:Pregabalin；chiral resolution；asymmetric synthesis