快速生長分枝桿菌肺病94例臨床分析

何司琪 陳品儒

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·論著·

快速生長分枝桿菌肺病94例臨床分析

何司琪 陳品儒

目的 探討快速生長分枝桿菌肺病的臨床特點(diǎn)、藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)情況、治療及其轉(zhuǎn)歸。方法 回顧性分析94例廣州市胸科醫(yī)院2008年1月至2014年6月確診為快速生長分枝桿菌肺病的臨床資料。 結(jié)果 本組患者中，73.4%(69/94)存在基礎(chǔ)肺部疾病，其中60.6%(57/94)為肺結(jié)核，41.5%(39/94)為支氣管擴(kuò)張。胸部CT檢查顯示病灶多侵犯雙側(cè)，占75.5%(71/94)。支氣管擴(kuò)張型72例，薄壁空洞40例。共分離出276株菌株，63.4%(175/276)為龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群。藥敏試驗(yàn)顯示阿米卡星、克拉霉素的敏感度最高，分別為87.7%(242/276)，80.1%(221/276)。98.9%(93/94)患者治療后癥狀緩解。參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果，52.1%(49/94)患者采用3～4 種敏感藥物經(jīng)規(guī)律治療6個月后痰菌轉(zhuǎn)陰,但仍有47.9%(45/94)患者的痰菌持續(xù)陽性。結(jié)論 快速生長分枝桿菌肺病臨床癥狀缺乏特異性，胸部CT檢查可見病灶多侵犯雙側(cè)，薄壁空洞為主，多侵犯上葉，伴雙肺散在支氣管擴(kuò)張，阿米卡星、克拉霉素的藥物敏感度最高，早期完善菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)有助于制訂該病的診療計(jì)劃。

結(jié)核分枝桿菌； 非結(jié)核分枝桿菌； 微生物敏感性試驗(yàn)； 結(jié)核,肺； 支氣管擴(kuò)張癥

目前，世界范圍內(nèi)的非結(jié)核分枝桿菌病(nontuberculous mycobacteriosis，NTM)發(fā)病率均呈上升趨勢，NTM菌株在分枝桿菌屬中的分離率由1984—1985 年、1990年和2000年的4.2%、4.9%和11.1%，迅猛上升到2010年的22.9%[1]。超過70種NTM菌種為快速生長分枝桿菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)[2-4]。RGM是NTM的第Ⅳ群，雖然我國RGM肺病的發(fā)病率尚未確切統(tǒng)計(jì)，南北地區(qū)可能有所差異，但國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為RGM肺病發(fā)病率在逐步增加。迄今為止，RGM肺病多見于國外的臨床報(bào)道，而我國僅有零星關(guān)于RGM肺病的療效分析，缺乏大樣本的臨床分析。本研究中，筆者回顧性分析2008年1月至2014年6月廣州市胸科醫(yī)院收治的94例確診為RGM肺病患者的臨床資料，旨在提高對RGM肺病的診治認(rèn)識。

資料和方法

一、資料

2008年1月至2014年6月廣州市胸科醫(yī)院確診94例RGM肺病患者。男37例，女57例，男∶女=1∶1.54；年齡范圍17～84歲，平均年齡(50.93±3.66)歲。其中，45.7%(43/94)的患者為>40歲女性。RGM肺病的診斷基于2007年美國胸科協(xié)會(ATS)文件和2012年中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于NTM肺病的診斷指南：有呼吸系統(tǒng)癥狀，影像學(xué)檢查顯示結(jié)節(jié)、空洞或多發(fā)支氣管擴(kuò)張伴微結(jié)節(jié)，且符合下列條件之一：(1)痰標(biāo)本培養(yǎng)出同一種NTM≥2次；(2) 支氣管肺泡灌洗液(BALF)中NTM培養(yǎng)陽性1次，陽性度為++以上；(3) BALF中NTM培養(yǎng)陽性1次，抗酸桿菌涂片陽性度為++以上；(4)肺活檢病理學(xué)檢查有典型分枝桿菌改變(肉芽腫炎癥或抗酸染色陽性)，經(jīng)培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)NTM；或肺活檢病理學(xué)檢查有典型分枝桿菌改變，痰或支氣管沖洗培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)NTM≥1次。本研究入選的94例患者均符合NTM肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且RGM(+)(其中痰培養(yǎng)出同一種RGM≥2次86例次，BALF培養(yǎng)陽性14例次)。

二、菌種鑒定與藥敏試驗(yàn)

痰涂片檢測采用萋-尼染色法，痰和支氣管沖洗液經(jīng)改良羅氏培養(yǎng)基和BACTEC 960系統(tǒng)進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)，應(yīng)用生長速度、色素、生長溫度、硝酸還原、尿素酶和吐溫-80水解等試驗(yàn)方法進(jìn)行菌種鑒定。采用快速生長分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)液基微量稀釋測定最低抑菌濃度(MIC)法，培養(yǎng)基為添加陽離子的MH2 (Mueller-Hiuton) 肉湯，按照結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行8種藥物的藥敏試驗(yàn)測定，包括: 阿米卡星(Am)、頭孢西汀(Cxt)、環(huán)丙沙星(Cip)、克拉霉素(Ctm)、多西環(huán)素(Dcc)、新諾明(Sxt)、妥布霉素(Tob)、利奈唑胺(Lzd)。結(jié)果參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會[(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)，CLSI前身是美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(National Committee for Clinical Laboratory，NCCLSM)]-24 2003 年版對分枝桿菌藥敏試驗(yàn)判斷的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)(表1)。

表1 各類藥物對快速生長分枝桿菌MIC藥敏試驗(yàn)判讀點(diǎn)

注 Am：阿米卡星；Cxt：頭孢西汀；Cip：環(huán)丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西環(huán)素；Lzd：利奈唑胺; Sxt：新諾明；Tob：妥布霉素；“中介”指MIC接近血、體液中藥物的濃度，但治療反應(yīng)率低于敏感株;“-”指無判讀點(diǎn)

四、治療

參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果治療，以“Ctm 或阿奇霉素(Atm)+Am或Tob”為核心藥物，組合包括Cxt、Cip、Dcc和Lzd等藥物成3～4種藥物聯(lián)用的個體化方案，總療程在9～12個月及以上。具體用法：Cxt 2～3 g/次靜脈滴注，2～3次/d；Atm針劑0.5 g/次靜脈滴注，1次/d；Ctm口服0.5 g/次，2次/d；Am 0.4～0.6 g/次靜脈滴注，1次/d；Cip 0.5 g/次口服，2次/d；Tob 8萬U/次靜脈滴注，2次/d；Dcc口服0.1 g/次，2次/d；Lzd 0.6 g/次靜脈滴注或口服，1次/d。治療過程中每月復(fù)查痰菌、肝功能和尿常規(guī)，每6個月進(jìn)行1次胸片復(fù)查。觀察指標(biāo)：癥狀緩解，療程的最末6個月持續(xù)痰菌陰性，胸部影像學(xué)提示病灶吸收、空洞縮小。

結(jié) 果

一、臨床癥狀

咳嗽、咯黃白痰 67例(71.3%)；咯血或血痰37例(39.4%)；氣促21例(22.3%)；胸痛17例(18.1%)；發(fā)熱 12 例(12.8%)，其中午后發(fā)熱9例。

二、基礎(chǔ)疾病

本組患者中，73.4%(69/94)既往有單種或者多種基礎(chǔ)肺部疾病(肺結(jié)核57例，支氣管擴(kuò)張39例，慢性阻塞性肺疾病6例，肺癌1例)，其中曾進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療57例。合并有糖尿病6例，低蛋白血癥3例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，冠心病2例，呼吸衰竭2例。曾行T淋巴細(xì)胞亞群檢查31例，提示免疫力低下(CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降)23例(74.2%)。所有患者HIV檢測均為陰性。

三、影像學(xué)檢查

所有患者胸部X線或CT檢查均發(fā)現(xiàn)肺部有活動性病灶，病灶形態(tài)以單發(fā)或多發(fā)空洞、廣泛散在分布的斑片狀或球形病灶及點(diǎn)狀鈣化灶為特點(diǎn)。94例患者中支氣管擴(kuò)張72例，其中24例支氣管擴(kuò)張累及右中葉及左舌葉，其余為散在支氣管擴(kuò)張?？斩?4例(薄壁40例、厚壁14例)，上葉空洞45例，有 2 個以上空洞者20例。如將2側(cè)肺各分為上、中、下3個肺野，以病灶相加所占的肺野數(shù)計(jì)算，病灶累及1～2個肺野者有11例，占11.7%；3～4個肺野者52例，占55.3%；5～6個肺野者31例。其中71例累及雙側(cè)肺野，單純單側(cè)病變23例(左側(cè)10例，右側(cè)13例)。合并胸膜炎21例，肺不張6例，氣胸1例。

四、細(xì)菌學(xué)情況

94例RGM肺病患者中感染龜-膿腫復(fù)合群分枝桿菌63例，龜分枝桿菌17例，膿腫分枝桿菌7例，偶然分枝桿菌5例，恥垢分枝桿菌1例，龜-偶發(fā)復(fù)合群分枝桿菌1例。共分離出276株RGM菌株，包括：膿腫分枝桿菌23株，偶然分枝桿菌7株，恥垢分枝桿菌3株，龜分枝桿菌66株，龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群175株，龜-偶發(fā)分枝桿菌復(fù)合群2株。藥敏試驗(yàn)測定結(jié)果提示：Am、Ctm的敏感度最高，分別為87.7%、80.1%，Lzd和Cxt次之，分別為69.2%、56.5%(表2)。分離菌株中各菌種對8種藥物的敏感度見表3。

五、轉(zhuǎn)歸

98.9%(93/94)患者治療后癥狀緩解，此外，1例老年患者因呼吸衰竭而死亡。56.4%(53/94)患者完成療程后胸部影像學(xué)提示病灶明顯吸收、空洞縮小，其中3例患者在病灶較為局限時(shí)行外科手術(shù)治療，并于藥物規(guī)律治療6個月后痰菌完全陰轉(zhuǎn)。11.7%(11/94)患者肺內(nèi)病灶進(jìn)一步增多。痰或支氣管沖洗液抗酸染色涂片及抗酸桿菌培養(yǎng)情況：治療前涂片(-)培養(yǎng)(+)29例；涂片(+)培養(yǎng)(+)65例。治療6個月后涂片(-)培養(yǎng)(-)49例，陰轉(zhuǎn)率52.1%(49/94)。另外，在65例原先涂片(+)培養(yǎng)(+)中出現(xiàn)涂片(-)培養(yǎng)(+)16例，這說明細(xì)菌量減少。但仍有21.3%(20/94)患者平均6個月時(shí)間內(nèi)陰轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，再次出現(xiàn)培養(yǎng)(+)或涂片(+)。此外治療3～6個月后持續(xù)陽性涂片(+)培養(yǎng)(+)29例。

表2 276株菌株對不同藥物的藥敏試驗(yàn)檢測結(jié)果

注 Am：阿米卡星；Cxt：頭孢西汀；Cip：環(huán)丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西環(huán)素；Sxt：新諾明；Tob：妥布霉素；Lzd：利奈唑胺; “中介”指MIC接近血、體液中藥物的濃度，但治療反應(yīng)率低于敏感株

表3 分離菌株中各菌種對8種藥物的敏感度

注 Am：阿米卡星；Cxt：頭孢西?。籆ip：環(huán)丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西環(huán)素；Sxt：新諾明；Tob：妥布霉素；Lzd：利奈唑胺。表中分子為敏感株數(shù)，分母為檢測菌株株數(shù)；耐藥為0.0

討 論

RGM是NTM的第Ⅳ群，隨著實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)進(jìn)步及環(huán)境暴露的增加等因素，使發(fā)現(xiàn)RGM肺病的病例患者增多。在2004—2011年間，李昕潔等[3]和吳龍章等[3,5]相繼發(fā)現(xiàn)龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群分離率達(dá)45%左右。因此，RGM肺病應(yīng)引起我們的重視。本研究回顧性分析了我院94例確診為RGM肺病患者的臨床資料、影像學(xué)特點(diǎn)、RGM藥敏試驗(yàn)、治療及隨訪患者的預(yù)后，這也是國內(nèi)關(guān)于RGM臨床分析的首次專題報(bào)道。

RGM肺病以咳嗽咯痰為主[6-7]，伴有咯血、發(fā)熱等呼吸道癥狀，缺乏特異性。大部分患者存在呼吸系統(tǒng)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性肺疾病和癥狀，以肺結(jié)核及支氣管擴(kuò)張癥為主。45.7%的患者為>40歲女性，絕經(jīng)期可能為易感因素[8,9]，因此，應(yīng)注意中老年女性患者可能是RGM肺病的主要患病群體之一。此外，部分患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，免疫力低下可能是易感因素之一。

胸部CT檢查有助于診斷RGM肺病[10]。本研究發(fā)現(xiàn)病灶多侵犯超過3個肺野，多累及雙側(cè)，且右側(cè)病變多于左側(cè)，部分合并胸膜肥厚粘連。本組RGM肺病患者以結(jié)節(jié)支氣管擴(kuò)張型為主，多為散在支氣管擴(kuò)張和小葉中心型結(jié)節(jié)，無明顯葉段傾向性，僅部分支氣管擴(kuò)張累及右中葉及左舌葉。54例患者有空洞形成，其中74.1%為薄壁，以上葉為主，有2個以上空洞者20例。結(jié)合本組患者特點(diǎn)，筆者認(rèn)為胸部CT檢查顯示病灶多侵犯雙側(cè)，以及空洞分布比較廣泛、薄壁為主、多侵犯上葉，伴雙肺散在支氣管擴(kuò)張，在受侵犯部位有明顯胸膜增厚均應(yīng)考慮本病。值得注意的是，該病的支氣管擴(kuò)張無明顯葉段傾向性，有文獻(xiàn)更建議可以此與鳥胞分枝桿菌肺病的影像學(xué)所見相鑒別[11]。

國外報(bào)道RGM肺病的病原菌以膿腫分枝桿菌最常見，其次為龜分枝桿菌、恥垢分枝桿菌[7,12-13]。本組患者也是以龜-膿腫復(fù)合分枝桿菌、龜分枝桿菌及膿腫分枝桿菌為主。目前，國內(nèi)外對治療RGM肺病仍缺乏統(tǒng)一的化療方案，治療方案僅限于個體化治療。筆者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示Am、Ctm的敏感度最高，選擇“Ctm或Atm+Am或Tob”為核心的組合方案治療。另外，因目前國內(nèi)外還沒有針對RGM肺病治療原則的指南，我們參照部分學(xué)者觀點(diǎn)[14-15]，選擇治療末6個月作為觀察指標(biāo)，本組研究中絕大部分患者短期內(nèi)癥狀緩解，多數(shù)患者短期內(nèi)痰菌轉(zhuǎn)陰，胸部影像學(xué)提示病灶明顯吸收。也有關(guān)于聯(lián)合Cxt方案治療RGM病的報(bào)道，但預(yù)期療效仍欠理想[16-17]。根據(jù)本研究的結(jié)果，聯(lián)合更有效的敏感藥物(如：Lzd)進(jìn)行個體化治療是筆者接下來的努力方向。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，針對龜分枝桿菌與膿腫分枝桿菌在治療上仍有所區(qū)別，推薦優(yōu)先選用Tob[2]。因?yàn)辇敺种U菌對Cxt耐藥率較高，而Tob、Ctm、Dcc及Lzd相對敏感，且Tob是在體外試驗(yàn)中最有效殺滅龜分枝桿菌的氨基糖苷類藥物。遺憾的是，前期入組的患者部分為龜-膿腫復(fù)合分枝桿菌，未能細(xì)分菌種的類型。所以，重視菌種鑒定對RGM肺病的診療有一定的幫助。

值得關(guān)注的是，部分合并嚴(yán)重肺結(jié)構(gòu)改變，如支氣管擴(kuò)張，RGM患者痰菌培養(yǎng)可反復(fù)陽性，有學(xué)者認(rèn)為這可能與支氣管擴(kuò)張導(dǎo)致RGM在體內(nèi)寄存以及RGM的天然耐藥性有關(guān)[18-19]，但其癥狀并未加重，胸部影像學(xué)檢查顯示病灶穩(wěn)定。因此，在RGM肺病療效判定上，痰菌陽性可能并不代表RGM肺病未得到控制，癥狀反復(fù)不一定是復(fù)發(fā)，影像學(xué)的改變可能是合并其他細(xì)菌的感染。筆者認(rèn)為，對于有嚴(yán)重肺結(jié)構(gòu)改變的RGM肺病患者總體上的療效判斷，不可僅僅以病灶和痰菌的好轉(zhuǎn)作為惟一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合癥狀、營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量的改善進(jìn)行綜合判斷，可能會有更好的療效評價(jià)，但更進(jìn)一步的研究仍需要更大樣本、更多指標(biāo)的臨床觀察。

綜上所述，RGM肺病臨床癥狀缺乏特異性，胸部CT檢查可見病灶多侵犯雙側(cè)，薄壁空洞為主，多侵犯上葉，伴雙肺散在支氣管擴(kuò)張，阿米卡星、克拉霉素的藥物敏感度最高，早期完善菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)有助于對該病制訂合理的診療計(jì)劃。

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(本文編輯：范永德)

《中國防癆雜志》第八屆編輯委員會委員名單

顧 問 端木宏謹(jǐn) 潘毓萱 趙豐曾 屠德華 馬 玙

主 編 王擷秀

常務(wù)副主編 薛愛華

副 主 編 (按姓氏漢語拼音排序) 郭佑民 姜世聞 吳雪瓊 肖和平 徐 飚 鐘 球

An analysis of the clinical features of 94 cases pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria

HESi-qi,CHENPin-ru.
GuangzhouChestHospitalTuberculosisMedicalDepartment，StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease,Guangzhou510095，China

CHENPin-ru,Email：13802974258@126.com

Objective To investigate the clinical characteristics, drug sensitivity, treatment and the outcome of the pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria (RGM). Methods Clinical datas of 94 cases pulmonary disease caused by RGM which diagnosed from January 2008 to June 2014 in Guangzhou Chest Hospital were analyzed retrospectively. Results 73.4% (69/94) of the patients had underlying lung disease, in which 60.6% (57/94) were tuberculosis and 41.5% (39/94) were bronchiectasis. On the chest CT,the lesions of 75.5% (71/94) paitents violate the bilateral lung. There are 72 cases bronchiectasis,40 cases thin-walled cavity. About 63.4% (175/276) of the 276 isolated strains are Mycobacterium chelonae/abscessus complex. Drug sensitivity test showed that Amikacin and Clarithromycin had the highest sensitive rates, respectively 87.7% (242/276), 80.1% (221/276). The symptoms were relieved in 98.9% (93/94) of the patients after treatment. 52.1% (49/94) of patients took 3～4 kinds of the sensitive drugs for treatment according to drug sensitivity test and the sputums turned negative in 6 months. But 47.9% (45/94) of patients whose sputms are still postive after treatment. Conclusion RGM pulmonary disease are lack of specific symptoms. The lesions usually violate the bilateral lung, and bronchiectasis with thin-walled cavity which violated the upper lobe are most commonly showed on chest CT. Amikacin and Clarithromycin had the highest sensitive rates in all anti-tuberculosis drugs. Organisms identification to the species level and drug sensitivity test should be done as early as possible, it will help to perfect the therapeutic regiman.

Mycobacteriumtuberculosis； Nontuberculous mycobacteria； Microbial sensitivity tests； Tuberculosis,pulmonary； Bronchiectasis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.007

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技一般引導(dǎo)項(xiàng)目(20141A011039)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013-137-113)；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2014576)

510095 廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科 呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳品儒，Email：13802974258@126.com

2015-05-22)