游離三碘甲狀腺原氨酸與急性心力衰竭患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系分析

全軍民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林麗 陳 浩 俞 林 呂 峰 曲 迪 潘金安

游離三碘甲狀腺原氨酸與急性心力衰竭患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系分析

全軍民 姚 琪 陶 袁 邱 樑 周林麗 陳 浩 俞 林 呂 峰 曲 迪 潘金安

目的探討甲狀腺激素水平與急性心力衰竭患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。方法納入716例急性心力衰竭患者。入院24h內(nèi)采集血樣測(cè)定甲狀腺激素、腎功能、電解質(zhì)、B型腦鈉肽。根據(jù)游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3)四分位數(shù)(Quartile)水平分為4組（Q1～4組）。應(yīng)用logistic回歸和Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析甲狀腺激素與全因死亡的關(guān)系。結(jié)果在（19± 13）個(gè)月的隨訪期間，死亡214例（34.6%）。隨著FT3水平下降，患者全因死亡率呈上升趨勢(shì)。多因素Cox分析顯示FT3是30d死亡（HR=0.812，95%CI0.615～1.009，P＜0.01）和長(zhǎng)期全因死亡（HR=0.789，95%CI0.664～0.937，P＜0.01）的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。Kaplan-Meier顯示Q1組與Q2～4組比較死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論低FT3的急性心力衰竭患者近期和遠(yuǎn)期死亡率增高。

急性心力衰竭；游離三碘甲狀腺氨酸；預(yù)后

甲狀腺激素由甲狀腺分泌，對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育及心血管等各系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)作用，甲狀腺功能減退時(shí)可影響心臟舒縮功能，導(dǎo)致心臟指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，以及動(dòng)脈壁增厚、內(nèi)皮功能受損。一些危重癥如嚴(yán)重?zé)齻?、顱腦外傷、心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭等，會(huì)出現(xiàn)甲狀腺激素水平的改變，主要表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，正常參考范圍3.10～6.80pmol/L）水平降低、游離甲狀腺素（FT4，正常參考范圍12.00～22.00pmol/L）及促甲狀腺激素（TSH，正常參考范圍0.27～4.20mU/L）正?；蚪档?，臨床上稱為非甲狀腺病態(tài)綜合征（NTIS）[1-2],又稱低T3綜合征（LT3S）或正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（ESS）。NTIS在不少研究中被認(rèn)為是慢性心力衰竭（CHF）、急性心肌梗死患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3-4]。其對(duì)急性心力衰竭（AHF）患者的影響少見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討甲狀腺激素水平對(duì)AHF患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入2010年6月至2014年6月在我院心內(nèi)科住院的AHF患者716例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年滿18周歲，符合2010年中國(guó)AHF診斷指南[5]。排除嚴(yán)重感染、惡病質(zhì)、嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、近半年內(nèi)使用胺碘酮或糖皮質(zhì)激素患者。另外排除亞臨床甲狀腺功能減退者（FT3、FT4正常，TSH增高）47例，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥者（FT3、FT4正常，TSH降低）29例，甲狀腺功能減退者11例，甲狀腺功能亢進(jìn)者10例。最終入選患者619例，其中男性320例，女性299例，年齡28~96（73.9±11.5）歲；甲狀腺功能正常者344例（55.6%），NTIS[6]者275例（44.4%）。按入院24h FT3水平，采用四分法（Quartile法）分為Q1組（FT3＜2.63 pmmol/L）172例，Q2組（FT3 2.63～3.31pmmol/L）153例，Q3組（FT3 3.31～3.94 pmmol/L）155例，Q4組（FT3＞3.94 pmmol/L）139例。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo)患者入院24h內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血。采用日本日立7600自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、血脂、腎功能、血電解質(zhì)，采用日本希森美康XE-2100血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，采用美國(guó)雅培I2000SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀測(cè)定甲狀腺激素、B型腦鈉肽（BNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

1.2.2 隨訪患者出院后通過(guò)電話訪問(wèn)及回顧患者再入院就診的醫(yī)療記錄方式記錄隨訪信息。記錄的死亡指患者在隨訪期間死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡，與患者家屬及醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行核實(shí)確定。根據(jù)隨訪時(shí)間分為早期死亡（≤30d）和長(zhǎng)期死亡（＞30d），30d死亡率通常也作為住院期間死亡的指標(biāo)。隨訪截止日期為2015年1月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，非正態(tài)變量采用Kruska1-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用logistic逐步回歸對(duì)二分類變量（住院期間死亡率）作多因素相關(guān)分析；采用Kaplan-Meier法分析隨訪期間事件發(fā)生的時(shí)間。采用單因素、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估FT3等因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床資料比較見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，隨著FT3水平下降，患者年齡、血白細(xì)胞、hs-CRP、BNP、血肌酐、尿酸呈增高趨勢(shì)，而白蛋白、血紅蛋白呈下降趨勢(shì)。4組間高血壓、糖尿病以及用藥情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2.2隨訪結(jié)果在6~49（19±13）個(gè)月的隨訪期間，死亡214例（34.6%）。30d內(nèi)死亡25例（4.0%），30d~1年死亡109例（17.6%），1年以上隨訪期死亡80例（12.9%）。詳見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，30d短期隨訪期間，隨著FT3的降低，患者住院期間死亡率逐步上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在30d~1年和1年以上的隨訪期間，隨著FT3的下降，患者全因死亡率呈上升趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）。

2.3 早期死亡、長(zhǎng)期死亡的危險(xiǎn)因素分析見(jiàn)表3、4。

由表3、4可見(jiàn)，年齡、BNP、肌酐、FT3與早期死亡獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05或0.01），且FT3為早期死亡最重要的影響因素。在logistic逐步回歸模型中住院期間死亡率與FT3水平獨(dú)立相關(guān)，其中Q1組最明顯（校正后HR8.6，95%CI3.26～19.02，P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示年齡、BNP、白蛋白、肌酐、FT3與長(zhǎng)期全因死亡獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05或0.01）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行Log-Rank檢驗(yàn)，Q1~4各組間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），Q1組較Q4組死亡率明顯增高（圖1）。

3 討論

在不少研究中NTIS被認(rèn)為是心力衰竭、急性心肌梗死等危重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3-4,7]，但既往報(bào)道的心力衰竭患者主要為慢性充血性心力衰竭，對(duì)于AHF患者少見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)619例AHF患者的臨床檢查指標(biāo)分析，發(fā)現(xiàn)NTIS 275例，發(fā)病率為44.4%。文獻(xiàn)報(bào)道CHF患者NTIS發(fā)生率約為30%[8]。張振宇等[9]的一項(xiàng)研究顯示，NTIS發(fā)生率為29.2%，本研究NTIS發(fā)生率與上述研究相近。

近年，一些生物標(biāo)記物，如C反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸，在心血管疾病危險(xiǎn)分層中已經(jīng)起到了重要作用[10]。但我們也不能忽視在此類疾病患者中對(duì)甲狀腺激素的測(cè)定評(píng)估。甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)有諸多生理作用，包括促進(jìn)心肌肌漿網(wǎng)鈣釋放，抑制影響Ca2+-ATP酶活性的受磷蛋白，激活心肌收縮相關(guān)蛋白，增加心肌收縮力，降低血管阻力，調(diào)節(jié)心肌營(yíng)養(yǎng)作用。低T3狀態(tài)下，通過(guò)直接抑制心肌細(xì)胞、降低Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性、影響心肌電生理等途徑，破壞了心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，全身血管阻力增加，舒張狀態(tài)時(shí)冠狀動(dòng)脈阻力增加，冠狀動(dòng)脈灌注進(jìn)一步減少。組織灌注不足，可誘發(fā)炎癥因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生，氧自由基的釋放，從而進(jìn)一步抑制心肌收縮，推進(jìn)心功能惡化[11]。

表1 4組患者臨床資料比較[例(%)]

表2 4組患者隨訪結(jié)果[例(%)]

表3 早期死亡的危險(xiǎn)因素分析

我們發(fā)現(xiàn)研究中整體人群中β受體阻滯劑的使用率偏低，在20%左右，這固然與研究中高齡患者所占比例大、合并癥較多等因素有一定關(guān)系，也從一定程度反映出現(xiàn)階段的中國(guó)國(guó)情：心力衰竭指南知曉率、普及率低，β受體阻滯劑使用率低，這現(xiàn)象在基層醫(yī)院尤為明顯。雖然β受體阻滯劑在Q1~4組間比較無(wú)明顯差異，但與心力衰竭患者預(yù)后差不無(wú)關(guān)系。盡管如此，本研究多變量分析依然顯示，矯正年齡、BNP等因素后，F(xiàn)T3為30d死亡和長(zhǎng)期全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。張振宇等[9]的一項(xiàng)研究觀察和分析了L3TS對(duì)判斷AHF患者病情危重程度和預(yù)測(cè)短期內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值。Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)比較模型分析：FT3水平、APACHEⅡ評(píng)分和BNP水平是AHF患者短期死亡的影響因素。臺(tái)灣有學(xué)者對(duì)106例AHF隨訪（25±31）個(gè)月，評(píng)價(jià)了低T3和N末端B型腦鈉肽原（NT-proBNP）對(duì)危重癥AHF的長(zhǎng)期預(yù)后意義[12]。多因素Cox回歸模型顯示NT-proBNP和T3水平與總死亡率有關(guān)，Kaplan-Meier分析顯示低T3（≤52.3ng/dl）/高NT-proBNP（＞10 685pg/m l）組AHF患者具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 8.54，95%CI 4.19~17.40，P＜0.01）。認(rèn)為T(mén)3水平是危重癥AHF患者全因死亡和心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高NT-proBNP和低T3預(yù)示著較差的長(zhǎng)期結(jié)果。本研究FT3水平對(duì)AHF患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后意義與上述研究相符。

研究中Q1~4組間血清中白蛋白水平存在明顯差異。有報(bào)道認(rèn)為，低蛋白血癥影響預(yù)后是由于營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致感染機(jī)會(huì)增加、傷口不易愈合、胃腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、褥瘡發(fā)生率增多等。Lacy[13]也提出營(yíng)養(yǎng)不良影響體液免疫和細(xì)胞免疫與預(yù)后有關(guān)。但Vincent等[14]認(rèn)為單純用營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥難以解釋，低蛋白血癥致轉(zhuǎn)歸不佳具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。血清白蛋白常在機(jī)體遭遇危重癥時(shí)迅速下降，可能是多因素綜合作用的結(jié)果：（1）應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，白蛋白合成與分解失衡；（2）應(yīng)激時(shí)，全身毛細(xì)血管通透性增加，大量血清白蛋白易循濃度梯度向血管外滲漏；（3）應(yīng)激狀態(tài)下，大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（包括蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖）重新分布，從脂肪組織和骨骼肌轉(zhuǎn)移到如肝、骨、內(nèi)臟等代謝旺盛的組織器官中[15]。

以往對(duì)NTIS發(fā)生機(jī)制的研究主要圍繞甲狀腺激素代謝中的3個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：脫碘酶活性，促甲狀腺激素的分泌以及激素結(jié)合的血清蛋白。即在應(yīng)激狀態(tài)下，兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素分泌增加，TSH反射性分泌減少，同時(shí)脫碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加從而使T3合成減少或分解增加；在危重患者中，甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）降解加快，使得T4和TBG結(jié)合減少[16-17]。另外，游離脂肪酸水平隨著病情的嚴(yán)重程度平行上升，影響T4向T3轉(zhuǎn)化[18]。許多活性甲狀腺素是在肝腎等外周組織中產(chǎn)生，新的研究表明，T4向外周組織的轉(zhuǎn)運(yùn)減少也影響了T3的產(chǎn)生[19]。甲狀腺素受體增加，從而與T3親和力較高，導(dǎo)致血漿中的T3水平下降[20-21]。

NTIS的甲狀腺激素替代治療除了幾個(gè)小樣本研究提示甲狀腺激素替代治療對(duì)心力衰竭可能有益，在其他如普通ICU患者、早產(chǎn)兒、心臟外科手術(shù)患者、營(yíng)養(yǎng)不良患者中均未見(jiàn)獲益。劉澤等[22]一項(xiàng)研究表明，相對(duì)于對(duì)照組5例患者死于嚴(yán)重心律失常，其余患者BNP水平、LVEF和心功能無(wú)明顯改善，左旋甲狀腺素替代治療組無(wú)一例患者死于心律失常，且BNP水平、LVEF和心功能顯著好轉(zhuǎn)。Pingitore等[23]的一項(xiàng)研究顯示治療組在接受治療1~2d后心率、血漿去甲腎上腺素水平、NT-proBNP、醛固酮明顯下降，左心室舒張末容積和每分心搏量增加，而對(duì)照組神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平未發(fā)生改變。提示短期內(nèi)予以左旋甲狀腺替代治療可顯著改善神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平和心功能狀況。期待大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證替代治療對(duì)NTIS的價(jià)值[24]。

綜上所述，甲狀腺功能紊亂在AHF患者中常見(jiàn)，F(xiàn)T3可作為AHF患者住院期間和長(zhǎng)期全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。測(cè)定甲狀腺激素水平對(duì)早期判斷AHF病情及預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。

表4 長(zhǎng)期死亡的危險(xiǎn)因素分析

圖1 FT3按四分位數(shù)分組的Kaplan-Meier曲線。

[1]Stamate CS,Andronescu AM,Nechita A C,et al.Physiopathological aspects of the subclinical alterations of thyroid function associated with acute coronary syndromes[J].J Med Life,2013,6（4）∶409-413.

[2]Mancini A,Raimondo S,Di Segni C,et al.Thyroid hormones and antioxidant systems:focus on oxidative stress in cardiovascular and pulmonary diseases[J].Int J Mol Sci,2013,9∶23893-23909.

[3]Selvaraj S,Klein I,Danzi S,et al.Association of serum triiodothyronine with B-type natriuretic peptide and severe left ventricular diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction[J].Am J Cardiol,2012,110（2）∶234-239.

[4]Kozdag G,Ertas G,Kilic T,et al.Triiodothyronine and brain natriuretic peptide:similar long-term prognostic values for chronic heart failure[J].Tex Heart Inst J,2010,37（5）∶538-546.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2010,38（3）∶195-208.

[6]Mclver B,German CA．Euthyroid sick syndrome：an overview[J]．Thyroid,1997,7（1）∶125-132．

[7]高婧,任穎,魏盟,等.非甲狀腺病態(tài)綜合征和急性心肌梗死的臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29（11）∶925-930.

[8]Passino C,Pingitore A,Landi P,et al.Prognositic value of combined measurement of brain natriuretic peptide and triiodothyronine in heart failure[J].J Card Fail,2009,15（1）∶35-40.

[9]張振宇,程冰,吳曼,等.LT3S與急性心力衰竭患者病情的相關(guān)性及其對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].心臟雜志,2015,1∶48-50,57.

[10]Ridker P M,Brown N J,Vaughan D E,et al.Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherothrombotic events[J].Circulation.2004,109（25 Supp l1）∶IV6-19.

[11]Novitzky D,Cooper D K.Thyroid hormone and the stunned myocardium[J].J Endocrinol,2014,223（1）∶R1-8.

[12]Chuang C P,Jong Y S,Wu C Y,et al.Impact of trriiondothyronine and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide on the long-term survival of critically ill patients with acute heart failure[J].Am J Cardiol,2014,113（5）∶845-850.

[13]Sung J,Bochicchio GV,Joshi M,et al.Admission serum albumin is predictive of outcome in critically ill trauma patients[J].Am Surg, 2004,70（12）∶1099-1102.

[14]Vincent JL,Dubois M J,Navickis R J,et al.Hypoal buminemia in acute illness:is there a rationale for intervention?A meta-analysis of cohort studies and controlled trials[J].Ann Surg,2003,237（3）∶319-334.

[15]Van den Berghe G,Wouters P J,Kesteloot K,et a1．Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in critically illpatients[J]．Crit Care Med,2006,34（3）∶612-616.

[16]Warner M H,Beckett G J.Mechanisms behind the non-thyroidal illnesssyndrome:an update[J].J Endocrinol,2010,205（1）∶1-13.

[17]Bianco A C,Kim B W.Intracellular pathways of oodothyronine metabolism/implications of deiodinations for thyroid hormone action [M].In:Braverman LE,Cooper DS,editors.Wernerand Ingbar's The Thyroid.Philadelphia:Lippincott-Williams and Wilkins,2013∶103-126.

[18]Alan P.Farwell.Nonthyroidal illness syndrome[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013,20（5）∶478-484.

[19]Hennemann G,Krenning E P.The kinetics of thyroid hormone transporters and their role in non-thyroidal illness and starvation[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2007,21（2）∶323-338.

[20]Heuer H,Visser T J．Minireview：Pathophysiologjca1 importance of thyroid hormone transporters[J]．Endocrinology,2009,150（3）∶1078-1083．

[21]Mebis L,Van den Berghe G.Thyroid axis function and dysfunction in cirtical illness[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011,25（5）∶745-757.

[22]劉澤,吳軍,張?jiān)丛?等.小劑量甲狀腺素治療老年難治性心衰合并正常甲狀腺病態(tài)綜合征[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29（9）∶1848-1850.

[23]Pingitore A,Galli E,Barison A,et al.Acute effects of triiodothyronine（T3）replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3syndrome:a randomized,placebo-controlled study[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93（4）∶1351-1358.

[24]Sabih D E,Inayatullah M.Managing thyroid dysfunction in selected special situations[J].Thyroid Res,2013,6（1）∶2-7.

The relationship between free triiodothyronine level and short-and long-term prognosis of patients with acute heart

failure QUAN Junmin,YAO Qi,TAO Yuan,et al.Department of Cardiology,Shengzhou People’s Hospital,Shengzhou 312400,China Corresponding author:QUAN Junmin,E-mail:hps225@126.com

Objective To investigate the relationship between plasma free triiodothyronine (FT3) level and short- and long- term prognosis of patients with acute heart failure (AHF). Methods A total of 716 AHF patients were enrolled in this study. Plasma thyroid hormone, renal function, electrolytes and brain natriuretic peptide (BNP) were measured within 24h after admission. The patients were grouped according to quartile of FT3 level. The correlation between thyroid hormone level and all- cause mortality was assessed using logistic regression and Cox hazards model. Results 214 patients (34.6%) died during follow- up of 19±13 months. The all- cause mortality increased as FT3 level decreased. Multivariate Cox analysis showed FT3 was an independent predictor for both thirty- day mortality (HR=0.812, 95％CI 0.615~1.009, P＜0.01)and long- term all- cause mortality (HR=0.789, 95％CI 0.664~0.937, P＜0.01) ．Kaplan- Meier analysis showed significant difference in mortality between 2nd to 4th quartiles and 1st quartile(P＜0.01). Conclusion AHF patients with low FT3 level may have higher short- and long- term all- cause mortality.

Acute heart failure;Free triiodothyronine;Outcome

2015-03-16）

（本文編輯：馬雯娜）

312400浙江省嵊州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

全軍民，E-mail:hps225@126.com