對(duì)原料藥中雜質(zhì)的研究

陶俊菊

摘 要：在新藥研究過(guò)程中，對(duì)雜質(zhì)的研究愈發(fā)引起國(guó)內(nèi)外的高度重視。ICH及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局均頒布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，國(guó)內(nèi)外的藥典也從專業(yè)角度對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行界定。故雜質(zhì)研究在藥物藥品研究中所占的比例日益增大。文章在概述了原料藥中雜質(zhì)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)闡述了雜質(zhì)的分類及其合理的限度、分析方法與建立標(biāo)準(zhǔn)，旨在闡述其在原料藥質(zhì)量控制中的重要性。

關(guān)鍵詞：原料藥；雜質(zhì)；分類；限度

藥物雜質(zhì)關(guān)乎藥物在臨床使用的安全性以及藥品特性的穩(wěn)定性。為確保其安全，必須對(duì)藥物中所存在的雜質(zhì)進(jìn)行充分的分析和研究，并加以控制。

1 雜質(zhì)概述

原料藥（化學(xué)藥物）中所含的雜質(zhì)，按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》定義是指任何影響藥物純度的物質(zhì)，是藥物中存在的無(wú)治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)，從其化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)分析是與新原料藥存在差異的某種成分。簡(jiǎn)言之，它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質(zhì)。藥品在其生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中都會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，主要有工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，一定要對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行量的控制和質(zhì)的研究。同時(shí)，理應(yīng)具體問(wèn)題具體分析，結(jié)合實(shí)際分析厘定出能如實(shí)反映新藥品中所含雜質(zhì)的檢查控制條目，以保證藥品的安全有效。一般來(lái)講，普通的原料藥檢查項(xiàng)目通常應(yīng)從其安全性、有效性和純度三個(gè)方面來(lái)考慮。對(duì)藥物所含雜質(zhì)進(jìn)行檢查既可保證用藥的安全、有效，同時(shí)也為生產(chǎn)、流通過(guò)程的質(zhì)量保證和企業(yè)管理的考核提供依據(jù)。

2 雜質(zhì)的分類

2.1 無(wú)機(jī)雜質(zhì)

無(wú)機(jī)雜質(zhì)主要來(lái)源于原料藥制備的過(guò)程中，具有已知性和確定性。具體包括試劑、配位體、催化劑、重金屬、無(wú)機(jī)鹽、其它雜質(zhì)。

2.2 有機(jī)雜質(zhì)

有機(jī)雜質(zhì)，也叫做有關(guān)物質(zhì)。它主要涉及生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，試劑、配位體、催化劑以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。這是藥品質(zhì)量研究中至關(guān)重要的一項(xiàng)，其中它的含量是直接體現(xiàn)藥品純凈度的衡量指標(biāo)?；谒幤繁旧戆踩约昂笃谒幤飞a(chǎn)實(shí)際情況的考慮，必須對(duì)藥品的純度進(jìn)行高規(guī)格的要求，在藥品研制過(guò)程中允許可控范圍內(nèi)的無(wú)害的或低毒的共存物，但有毒雜質(zhì)必須有個(gè)嚴(yán)格的控制。而且，與那些有實(shí)驗(yàn)資料記載的數(shù)據(jù)顯示為有毒雜質(zhì)相似結(jié)構(gòu)的未定名雜質(zhì)，也一并視為毒性雜質(zhì)。

2.3 有機(jī)溶劑殘留、干燥失重及水分

這三項(xiàng)構(gòu)成了原料藥所含雜質(zhì)的常規(guī)檢查的必查項(xiàng)目。鑒于某些有機(jī)溶劑會(huì)有導(dǎo)致癌變，威脅人體健康及對(duì)環(huán)境造成不可逆的危害，對(duì)其檢查就顯得尤為重要，采用恰當(dāng)?shù)姆绞椒椒▽?duì)藥品中殘留的有機(jī)溶劑的量加以量的控制，是很有必要的。一般在雜質(zhì)研究過(guò)程中，干燥失重和水分的測(cè)定是相輔相成的，這樣才能更好的判定原料藥中所含雜質(zhì)的量。

2.4 晶型

我國(guó)臨床使用的許多藥物自身具有多晶型特質(zhì)，物質(zhì)的晶型不同會(huì)直接影響其物理特性，這對(duì)于藥物的使用率和其穩(wěn)健性有較大影響。由此看來(lái)，對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行考察研究不容忽視，第一步要做的是斷定其是否有多晶型存在，尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型若存在影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性的可能性時(shí)，則必須對(duì)其進(jìn)行晶型分析和研究。而對(duì)于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，首先要做的是確定是否為有效晶型，對(duì)于無(wú)效的晶型進(jìn)行有效合理的控制。

2.5 異構(gòu)體

異構(gòu)體主要有兩種類型，一是順?lè)串悩?gòu)體，一是光學(xué)異構(gòu)體。這兩種不同類型的異構(gòu)體因自身差異，在藥性及生物有效性上會(huì)存在不同，在藥理活性上也會(huì)有差異。因此，必須對(duì)不同異構(gòu)體進(jìn)行相應(yīng)的檢查。具體而言，對(duì)于具有順?lè)串悩?gòu)表征的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體，對(duì)于單一光學(xué)活性的原料藥應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體（如對(duì)映體雜質(zhì)檢查）。

2.6 微生物限度

對(duì)于那些無(wú)菌粉末直接分裝而成的原料藥，主要用于注射。對(duì)于其所含微生物的限度，需要有個(gè)嚴(yán)格的控制和檢測(cè)，主要涉及檢查其異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等項(xiàng)目。

3 雜質(zhì)控制的限度

雜質(zhì)控制是化學(xué)藥品質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要內(nèi)容，其控制的總體原則是在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，建立有效控制方法并制定合理限度。主要從三方面來(lái)分析：首先，雜質(zhì)譜的分析主要是基于藥物的合成技藝及必要的降解途徑；其次，分析方法的建立要重點(diǎn)關(guān)注方法的專屬性和定量的準(zhǔn)確性；最后，雜質(zhì)限度的確定主要是基于藥品安全性和生產(chǎn)可行性。

3.1 雜質(zhì)限度

基于藥品的安全性和生產(chǎn)可行性來(lái)考慮，必須對(duì)雜質(zhì)的有個(gè)度的限制。生產(chǎn)藥品的相關(guān)企業(yè)對(duì)于其所選定雜質(zhì)需要提供包括安全性研究在內(nèi)的詳細(xì)分析報(bào)告。對(duì)于那些通過(guò)安全性測(cè)試和研究應(yīng)用于臨床的新的原料藥，它內(nèi)在所含的雜質(zhì)的水平是符合規(guī)定。如果研發(fā)出來(lái)的藥品中所含的雜質(zhì)水平高于雜質(zhì)的界定含量，那么，也可以根據(jù)對(duì)已完成的安全性研究中使用藥物中的實(shí)際雜質(zhì)量來(lái)判斷其合理性。與此同時(shí)，需要建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不能高于經(jīng)安全資料界定合理的水平，這需要和生產(chǎn)工藝所能夠到達(dá)的水準(zhǔn)相一致。在沒(méi)發(fā)現(xiàn)原料藥安全問(wèn)題，對(duì)于雜質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)已經(jīng)生產(chǎn)流通的原料藥測(cè)定時(shí)所根據(jù)的數(shù)據(jù)來(lái)制定。但是還需要注意的是，要為原料藥生產(chǎn)上的不確定因素和藥物的穩(wěn)定性留下較大的可調(diào)節(jié)幅度。如果分析數(shù)據(jù)得出之后，還不能夠界定雜質(zhì)的含存量，不能夠得出一個(gè)公正的認(rèn)可準(zhǔn)繩，這需要進(jìn)一步的深入細(xì)化研究，從而獲得更為可靠精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。

3.2 雜質(zhì)限度的說(shuō)明

在新藥制備過(guò)程中，有些雜質(zhì)的含量是要嚴(yán)格控制的，這涉及到那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒性或?yàn)轭A(yù)料到的藥理作用的雜質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測(cè)限度必須與該雜質(zhì)應(yīng)被控制的量相當(dāng)，必須強(qiáng)烈要求鑒定之。此外，有些還沒(méi)有檢測(cè)和鑒定的雜質(zhì)，對(duì)于這類雜質(zhì)的檢測(cè)，應(yīng)給予必要的說(shuō)明。

3.3 雜質(zhì)限度分析方法

對(duì)于原藥中雜質(zhì)的分析方法，可通過(guò)技術(shù)手段檢測(cè)其有機(jī)雜質(zhì)的含量來(lái)研究?，F(xiàn)在醫(yī)藥界較多采用HPLC法（高效液香色譜法），對(duì)于雜質(zhì)的檢測(cè)具有相當(dāng)高的精準(zhǔn)性。還有一種可以使用的技術(shù)，如薄層色譜法，它的檢測(cè)精準(zhǔn)度就有所降低。在藥品制備過(guò)程中，對(duì)于雜質(zhì)含存量的限制額度的界定，要理論聯(lián)系實(shí)際，一方面要有必要的實(shí)驗(yàn)原理和藥物的特質(zhì)，一方面還要結(jié)合大量的臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)歷。例如，在某些藥物的臨床使用過(guò)程中，通過(guò)界定分析它里面所含的雜質(zhì)與病人所產(chǎn)生的不適反應(yīng)有關(guān)系，那么對(duì)于該雜質(zhì)的界定至關(guān)重要，畢竟已經(jīng)涉及到生命健康及安全。在這種情況下，應(yīng)制訂更低的界定限度；反之，對(duì)安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的界定限度可以高一些；倘若原料藥中的雜質(zhì)具有特殊毒性，可以采用較低的限度。總之，對(duì)雜質(zhì)限度的改變應(yīng)做到具體問(wèn)題具體分析，具體情況具體對(duì)待，不可一概而論。

4 結(jié)束語(yǔ)

對(duì)于當(dāng)下的藥品藥物研究來(lái)說(shuō)，其中的雜質(zhì)研究不容忽視，它對(duì)于藥品的藥性有重要的影響。隨著醫(yī)藥及醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展、對(duì)醫(yī)藥研制流程及規(guī)律的認(rèn)知、對(duì)新的制藥理念和技術(shù)的不斷學(xué)習(xí)，必然對(duì)于藥品中所含雜質(zhì)的研究有更新的認(rèn)識(shí)和突破。在新藥研制、開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，綜合多角度、多層面的實(shí)際情況，通過(guò)對(duì)其中的雜質(zhì)進(jìn)行仔細(xì)的考量，并嚴(yán)格按照各類標(biāo)準(zhǔn)和要求對(duì)其進(jìn)行合情合理的控制。

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