尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白聯(lián)合血清胱抑素C早期診斷新生兒急性腎損傷的價(jià)值

王群仙，陳友好，何俊英，鄭小金

·論著·

尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白聯(lián)合血清胱抑素C早期診斷新生兒急性腎損傷的價(jià)值

王群仙，陳友好，何俊英，鄭小金

目的探討尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)和血清胱抑素C(Scys C)對新生兒急性腎損傷(AKI)的早期診斷價(jià)值。方法選擇2013年1—12月衢州市婦幼保健院和衢州市人民醫(yī)院收治的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的新生兒監(jiān)護(hù)病房(NICU)患兒256例為研究對象。按照入院1周內(nèi)是否發(fā)生AKI分為AKI組(23例)和非AKI組(對照組，233例)。收集患兒臨床資料〔性別、胎齡、出生體質(zhì)量、1min新生兒評分(Apgar評分)、5 min Apgar評分〕，檢測患兒入院當(dāng)日尿NGAL、Scys C、血清肌酐(Scr)水平，并于入院24 h內(nèi)進(jìn)行新生兒急性生理學(xué)(SNAP)評分。結(jié)果AKI組胎齡、出生體質(zhì)量、1 min Apgar評分、5 min Apgar評分均低于對照組(P＜0．05);AKI組尿NGAL、Scys C、Scr水平、SNAP評分均高于對照組(P＜0．05)。尿NAGL早期診斷新生兒AKI的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0．87，95%CI(0．63，0．99)，最佳截?cái)嘀禐?5μg/L。Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．75，95%CI(0．52，0．91)，最佳截?cái)嘀禐?．55 mg/L。尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．94，95%CI(0．73，1．00)，最佳截?cái)嘀的騈GAL為71μg/L、Scys C為1．65 mg/L。尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的靈敏度、特異度、陽性似然比高于尿NGAL、Scys C(P＜0．05)。結(jié)論尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C可以早期診斷新生兒AKI，且尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的效果優(yōu)于單一的尿NGAL或Scys C。

急性腎損傷;嬰兒，新生;尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白;血清胱抑素C

王群仙，陳友好，何俊英，等．尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白聯(lián)合血清胱抑素C早期診斷新生兒急性腎損傷的價(jià)值［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(36):4450－4454．［www．chinagp．net］

Wang QX，Chen YH，He JY，et al．Value of urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin combined with serum cystatin C on the early diagnosis of acute renal injury in newborns［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4450－4454．

新生兒可因圍生期缺氧、窒息、高膽紅素血癥、早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量及頻繁感染導(dǎo)致多器官功能損傷，且易發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)［1］。危重新生兒AKI發(fā)生率為8%～24%［1］，新生兒AKI即使是輕微的急性腎功能降低也有不良的預(yù)后［2］。由于缺乏早期診斷AKI的敏感指標(biāo)，AKI遠(yuǎn)期發(fā)展為慢性腎功能不全的危險(xiǎn)性也較高［3］，且AKI是危重新生兒死亡的主要原因之一，占10%～61%［1］。近年來，新生兒AKI越來越受到重視，為改善新生兒AKI患者的預(yù)后，提高其生存率，尋找一種穩(wěn)定、可靠、易測、具有早期診斷新生兒AKI的生物標(biāo)志物十分重要。研究表明，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)和血清胱抑素C(Scys C)對AKI具有很好的早期診斷價(jià)值［4－5］。尿NGAL聯(lián)合Scys C水平監(jiān)測能否提高AKI的早期診斷效能目前尚未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究旨在通過檢測新生兒尿NGAL、Scys C水平，探討兩者聯(lián)合早期診斷新生兒AKI的臨床價(jià)值。

1對象與方法

1．1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):收入新生兒監(jiān)護(hù)病房(NICU)中符合以下任意1條或幾條標(biāo)準(zhǔn)的患兒: (1)胎齡＜36周的早產(chǎn)兒;(2)出生體質(zhì)量＜2 000 g的低出生體質(zhì)量兒;(3)具有以下任何1種或幾種臨床征象的新生兒:呼吸窘迫、疑似或確定患有膿毒癥(包括壞死性小腸結(jié)腸炎)、先天性異常、膽紅素異常升高需要換血和/或光療、代謝性疾病、通過喂養(yǎng)無法糾正的低血糖等［6］。排除標(biāo)準(zhǔn):胎兒水腫、嚴(yán)重先天性畸形、入院當(dāng)天使用利尿劑以及母親患有腎臟疾病或腎功能不全患兒。

1．2研究對象選擇2013年1—12月衢州市婦幼保健院和衢州市人民醫(yī)院收治的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的NICU患兒256例為研究對象。其中男157例，女99例;足月兒205例，胎齡37～42周，早產(chǎn)兒51例，胎齡30～＜37周。按照入院1周內(nèi)是否發(fā)生AKI分為AKI組(23例)和非AKI組(對照組，233例)。新生兒AKI診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下任意1條即可診斷:(1)血清肌酐(Scr)絕對值升高≥26μmol/L或較基礎(chǔ)值升高≥50% (達(dá)到基礎(chǔ)值的1．5倍)［7］;(2)新生兒出生后1周內(nèi)Scr＞133μmol/L，持續(xù)至少48 h以上(患兒母親腎功能正常)［1］。

1．3研究方法

1．3．1臨床資料收集包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、1 min新生兒評分(Apgar評分)、5 min Apgar評分等。

1．3．2標(biāo)本采集及檢測尿NGAL、Scys C、Scr水平采集新生兒入院當(dāng)日隨機(jī)尿液約5 m l，3 000 r/min離心5 min(離心半徑9．6 cm)，取上清液3～4 ml，－80℃保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測尿NGAL水平，試劑盒購自上海西寶生物科技有限公司。橈動脈抽取血液3～4 m l，分離血清，應(yīng)用BECKMAN Unicel DXC 800全自動生化分析儀測定Scys C、Scr水平。

1．3．3新生兒急性生理學(xué)(SNAP)評分采用Richardson等［8］制定的評分標(biāo)準(zhǔn)，所有患兒于入院24 h內(nèi)進(jìn)行SNAP評分。SNAP評分基于生命體征、血生化指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)、外周血象、有無呼吸暫?；蝮@厥等28個(gè)項(xiàng)目，采用入院當(dāng)日相關(guān)指標(biāo)最差值進(jìn)行計(jì)算。SNAP評分越高，患兒病情越重。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M(QR)〕表示，組間比較采用Mann－Whiteny U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);繪制尿NGAL、Scys C和尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算ROC曲線下面積(AUC);診斷靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比多組間比較采用Kruskal－Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemenyi法。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2．1一般情況23例AKI患兒出生時(shí)均有窒息，其中新生兒呼吸窘迫綜合征14例，缺氧缺血性腦病3例，低出生體質(zhì)量合并肺炎和ABO溶血性高膽紅素血癥各2例，重癥肺炎合并肺出血和早產(chǎn)兒合并肺炎各1例。

2．2兩組患兒臨床資料比較兩組患兒性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。AKI組胎齡、出生體質(zhì)量、1 min Apgar評分、5 min Apgar評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);AKI組尿NGAL、Scys C、Scr水平、SNAP評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05，見表1)。

表1 AKI組與對照組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between AKIgroup and control group

2．3尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的價(jià)值比較尿NAGL早期診斷新生兒AKI的AUC為0．87，95%CI(0．63，0．99)，最佳截?cái)嘀禐?5μg/L(見圖1、表2)。Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．75，95%CI(0．52，0．91)，最佳截?cái)嘀禐?．55 mg/L(見圖1、表3)。尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．94，95%CI(0．73，1．00)，最佳截?cái)嘀的騈GAL為71μg/L、Scys C為1．65 mg/L (見圖1、表4)。尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的靈敏度、特異度、陽性似然比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的陰性似然比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的靈敏度、特異度、陽性似然比高于尿NGAL、Scys C，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05，見表5)。

圖1尿NAGL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的ROC曲線Figure 1 ROC curves of urinary NGAL，Scys C and the combined use of urinary NGAL and Scys C in the early diagnosis of AKI in newborns

表2尿NGAL早期診斷新生兒AKI的價(jià)值Table 2 Value of urinary NGAL in the early diagnosis of AKI in newborns

表3 Scys C早期診斷新生兒AKI的價(jià)值Table 3 Value of Scys C in the early diagnosis of AKI in newborns

表5尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的價(jià)值比較Table5 Comparison in the value in the early diagnosis of AKIin newborns between the combined use of urinary NGAL and Scys C and the sole use of urinary NGAL or Scys C

3討論

越來越多的研究表明，新生兒AKI是臨床常見問題之一［9］。近年來，新生兒AKI病因、檢測方法及診斷等方面均有重大進(jìn)展［10］，診斷應(yīng)考慮的問題是檢測指標(biāo)及其影響因素。新生兒AKI出現(xiàn)早，多發(fā)生在新生兒出生后1周內(nèi)，而新生兒Scr水平在出生后3 d受母體Scr水平影響，且新生兒時(shí)期許多因素均可能對Scr水平產(chǎn)生影響［11］。因此Scr水平不能準(zhǔn)確地反映新生兒腎小球?yàn)V過功能，而且其升高常滯后于腎功能的改變［10］，不能同步和直接反映新生兒腎功能的變化。雖然Scr是被廣泛應(yīng)用于腎功能的經(jīng)典指標(biāo)，但其判斷新生兒AKI有一定局限性［12］。近年國內(nèi)外更多的研究集中在先于Scr水平升高的敏感診斷指標(biāo)上［13－14］。研究已證實(shí)，尿NGAL水平和Cys C水平是早期診斷成人［4－5］和兒童［15］AKI的生物標(biāo)志物，但其在新生兒AKI中的研究鮮有報(bào)道。與成人和兒童的腎臟特點(diǎn)不同，新生兒的腎臟發(fā)育尚不成熟，腎功能受胎齡［16］、出生體質(zhì)量［17］等多種因素影響。因此，成人和兒童AKI的指標(biāo)能否運(yùn)用于新生兒有待進(jìn)一步研究。

NAGL是由腎小管細(xì)胞、肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的分子量為25 000的蛋白質(zhì)，與明膠酶共價(jià)結(jié)合，在人的腎臟、氣管、肺等處微量表達(dá)。NAGL被認(rèn)為是缺血或腎損傷后最早產(chǎn)生的蛋白質(zhì)之一，腎損傷后2 h就可在AKI患者血、尿中檢測出NAGL［18］。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究表明，當(dāng)以50μg/L作為臨界值時(shí)，NGAL診斷AKI的靈敏度和特異度分別為94．4%和87．5%［19］。與傳統(tǒng)的AKI實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Scr相比，NGAL可以更快而準(zhǔn)確地診斷出AKI［20］。本研究結(jié)果顯示，尿NAGL早期診斷新生兒AKI的AUC為0．87，95%CI(0．63，0．99)，最佳截?cái)嘀禐?5μg/L，靈敏度為0．87，特異度為0．94，充分表明尿NGAL對新生兒AKI具有早期診斷作用。但尿NGAL水平的測定受免疫球蛋白A(IgA)腎病、腎炎尿路感染、全身感染及炎癥等因素影響，且新生兒發(fā)生AKI時(shí)尿NGAL水平不太穩(wěn)定［10］。

Cys C是由120個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為13 359的蛋白質(zhì)，是一種蛋白酶抑制劑，可由所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，可自由通過腎小球，完全由近曲小管代謝與吸收。正常情況下血液中不會有Cys C存在，只有在腎小管損傷時(shí)，Cys C不能被腎小管重吸收，血液中就會大量存在Cys C［21］。Scys C水平測定不受肌肉質(zhì)量、膽紅素、血紅蛋白、炎癥及母體Cys C水平等因素的影響，能更好地反映腎臟的成熟度［10］。在對成人和兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，Scys C診斷AKI的時(shí)間較Scr提前，且準(zhǔn)確性高，可作為早期診斷AKI的生物標(biāo)志物［5，15］。高海燕等［22］發(fā)現(xiàn)，Scys C水平在缺氧缺血性腦病新生兒發(fā)生腎小管功能損傷時(shí)顯著升高，提示Scys C是反映腎小管損傷的診斷指標(biāo)之一。Askenazi等［23］證實(shí)，Scys C是診斷出生體質(zhì)量小于2 000 g早產(chǎn)兒發(fā)生AKI的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．75，95%CI(0．52，0．91)，最佳截?cái)嘀禐?．65 mg/L，靈敏度為0．82，特異度為0．87，顯示了較高的準(zhǔn)確性，充分表明Scys C是早期診斷新生兒AKI的一個(gè)敏感、特異的生物學(xué)指標(biāo)，與上述研究結(jié)果一致。

由于導(dǎo)致AKI的病因、腎臟損傷的部位、損傷的嚴(yán)重程度不同，很難用一種生物標(biāo)志物來區(qū)分腎損傷程度及腎前性、腎性、還是腎后性。本研究結(jié)果顯示，尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的AUC為0．94，95%CI(0．73，1．00)，最佳截?cái)嘀的騈GAL為71 μg/L、Scys C為1．65 mg/L，靈敏度為0．95，特異度為0．98，其靈敏度、特異度、陽性似然比均大于尿NGAL、Scys C，提示將兩個(gè)指標(biāo)綜合起來考慮可為AKI的診斷提供更好的依據(jù)。

此外，不同胎齡和出生體質(zhì)量的新生兒腎臟發(fā)育程度不同，Scys C水平隨著胎齡的增加而降低［1，16］。SNAP評分是1993年由Richardson等［8］制定的，已得到國際認(rèn)可，該評分方法適用于各種新生兒疾病，不受診斷、治療、出生體質(zhì)量、胎齡及性別等因素影響。該評分客觀性強(qiáng)，是預(yù)測疾病嚴(yán)重程度和病死率的敏感指標(biāo)［24］，對新生兒AKI的診斷有一定的輔助價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，AKI組胎齡、出生體質(zhì)量均低于對照組，SNAP評分高于對照組，所以胎齡小、低出生體質(zhì)量或極低出生體質(zhì)量、SNAP評分較高患兒患AKI的風(fēng)險(xiǎn)更大。

由于本研究入選的AKI患兒數(shù)量較少，還需要大規(guī)模、多中心、前瞻性臨床研究證實(shí)。此外，檢測尿NGAL、Scys C的方法未標(biāo)準(zhǔn)化，且診斷不同病因?qū)е翧KI的最佳截?cái)嘀?、參考范圍也尚未確定，是當(dāng)前應(yīng)予研究解決的課題。

綜上所述，尿NGAL、Scys C、尿NGAL聯(lián)合Scys C可以早期診斷新生兒AKI，且尿NGAL聯(lián)合Scys C早期診斷新生兒AKI的效果優(yōu)于單一的尿NGAL或Scys C。

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Value of Urinary Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin Combined W ith Serum Cystatin C on the Early Diagnosis of Acute Renal Injury in Newborns

WANG Qun－xian，CHEN You－h(huán)ao，HE Jun－ying，et al．Department of Clinical Laboratory，Women＆Children Health Care Hospital of Quzhou，Quzhou 324000，China

ObjectiveTo investigate urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin(NGAL)and serum cystatin C (Scys C)on the early diagnosis of acute kidney injury(AKI)in newborns．M ethods Enrolled 256 NICU sick children who

treatment in Women＆Children Health Care Hospital of Quzhou and Quzhou People's Hospital from January to December in 2013．According to whether AKIoccurred within the firstweek after admission，the subjects were divided into AKI group(n =23)and non－AKIgroup(control group，n=233)．Clinical data of subjects were collected，including gender，gestational age，birth weight，1 min Apgar score and 5 min Apgar score．Levels of urinary NGAL，Scys C，and Scr weremeasured，and SNAP score was determined within 24 hours after admission．Results AKIgroup was lower than control group in gestational age，birth weight，1 min Apgar score and 5 min Apgar score(P＜0．05);AKIgroup was higher than control group in urinary NGAL，Scys C，Scr levels and SNAP score(P＜0．05)．The AUC of urinary NAGL in the early diagnosis of AKI in newbornswas0．87 with 95%CI(0．63，0．99)，and the optimum cut－off was 65μg/L．The AUC of Scys C in the early diagnosis of AKI in newbornswas 0．75 with 95%CI(0．52，0．91)，and the optimum cut－off was 1．55 mg/L．The AUC of the combined use of urinary NGAL and Scys C in the early diagnosis of AKIin newbornswas0．94 with 95%CI(0．73，1．00)，and the optimum cut－offs of urinary NGAL and Scys C were 71μg/L and 1．65 mg/L．The combined used of urinary NGAL and Scys C has highersensitivity，specificity and positive likelihood ratio than urinary NGAL or Scys C alone(P＜0．05)．Conclusion Urinary NGAL，Scys C and the combined use of urinary NGAL and Scys C can all facilitate early diagnosis of AKI in newborns，while the combined use of urinary NGAL and Scys C is superior to the sole use of urinary NGAL or Scys C．

Acute kidney injury;Infant，newborn;Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin;Serum cystatin C

R 726．92

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．010

2015－05－28;

2015－10－28)

(本文編輯:崔麗紅)

324000浙江省衢州市婦幼保健院檢驗(yàn)科(王群仙，陳友好，何俊英);衢州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(鄭小金)

王群仙，324000浙江省衢州市婦幼保健院檢驗(yàn)科;E－mail:qzrbzxg@126．com