重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的臨床觀察

趙曉暉 董英輝 張隆 劉會娟 賀麗亞

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的臨床觀察

趙曉暉 董英輝 張隆 劉會娟 賀麗亞

目的:評價重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的近期療效與毒性反應(yīng)。方法17例晚期卵巢癌患者采用恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案，恩度15 mg/d，第1～14天，間隔7 d;紫杉醇脂質(zhì)體135～175 mg/m2，第1天;卡鉑AUC 5～6，第1天，3周為1周期。按照RESICT標(biāo)準(zhǔn)評價療效，按照NCI CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價毒性反應(yīng)。所有患者至少用藥2個周期，觀察近期療效和毒性反應(yīng)。結(jié)果所有患者中CR 1例，PR 7例，SD 5例，PD 4例，總有效率(CR+PR)分別為47.1%，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.5%。中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，2年生存率為52.9%。毒性反應(yīng)包括骨髓毒性、胃腸道反應(yīng)、胸悶、心悸等。結(jié)論恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案治療晚期卵巢癌療效確切，毒副反應(yīng)可以接受。

重組人血管內(nèi)皮抑素;恩度;紫杉醇脂質(zhì)體;卡鉑;卵巢癌

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率為婦科惡性腫瘤第三位，但死亡率卻高居第一位［1］，因此病早期無明顯臨床癥狀，診斷時大多均發(fā)展為晚期［2］。重組人血管內(nèi)皮抑素目前是美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦的二線治療卵巢上皮癌藥物，但抗血管生產(chǎn)藥物給藥后的血管正?；翱谠谀[瘤中的持續(xù)時間尚不清楚，目前認(rèn)為給予抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療后血液灌注增加明顯的患者給予化、放療才能更好獲益，故本試驗采取化療和恩度治療同時給藥的策略。本研究收集河北省人民醫(yī)院和石家莊市第一醫(yī)院2009年3月至2011年4月17例晚期卵巢癌患者，給予我國自行研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素劑型(恩度Endostar)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案，觀察近期療效和毒性反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實，采用2010年第七版FIGO分期［3］評價標(biāo)準(zhǔn)進行臨床分期。其中漿液性囊腺癌12例，黏液性囊腺癌2例，子宮內(nèi)膜樣癌2例，透明細(xì)胞癌1例;年齡34～76歲，中位年齡57歲;臨床分期:Ⅲ～Ⅳ期分別為14例和3例。17例中初治患者15例，2例為復(fù)治患者且均曾接受過含鉑聯(lián)合方案化療;KPS評分70～90分，均有可測量或可評價的臨床觀察指標(biāo);均有頭顱MRI，胸部、腹部、盆腔CT等客觀資料，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證，預(yù)計生存期≥6個月。

1.2 方法17例患者從化療當(dāng)天開始，于化療前給予恩度(山東先聲麥得津生物制藥公司)15 mg/d，靜脈滴注(＞3 h)連續(xù)14 d，間歇7 d;化療給予紫杉醇脂質(zhì)體135～175 mg/m2，靜脈滴注，第1天，用藥前30 min常規(guī)給予地塞米松10 mg靜脈滴注，卡鉑AUC 5～6，靜脈滴注，第1天，每3周為1個周期。治療期間常規(guī)預(yù)防性使用中樞止吐藥物、保護消化道黏膜和其他對癥藥物。所有患者均給予至少2個周期治療后進行評估，用藥2個周期后進行毒性及療效評價，對于病情穩(wěn)定或有效者繼續(xù)使用該方案治療共4～6周期?；熐啊⒑蠓謩e對每例患者檢查血液分析、生化全項、心電圖，每2個周期后復(fù)查腹、盆腔CT等檢查評估腫瘤控制情況。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算臨床受益率。對于藥物毒性，參照NCI CTC 3.0版分級標(biāo)準(zhǔn)評價分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效及生活質(zhì)量評價17例患者中均順利完成至少2個周期治療，其中CR 1例，PR 7例，SD 5例，PD 4例，總有效率(CR+PR)為47.1%(8/17)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(13/17)。

2.2 近期療效中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，2年生存率為52.9%。

2.3 毒副反應(yīng)及安全性評價患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等。所有患者(100%)均出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其中Ⅰ級2例、Ⅱ級5例、Ⅲ級8例、Ⅳ級2例;3例出現(xiàn)血小板下降(17.6%)，給予白介素-Ⅱ治療;5例出現(xiàn)繼發(fā)性貧血(29.4%)，給予復(fù)方阿膠漿對癥處理;1例血清轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT升高，給予保肝藥物后降至正常;11例出現(xiàn)食欲不振/惡心/嘔吐(64.7%);2例出現(xiàn)胸悶心悸或短暫性心律失常，其中1例出現(xiàn)心電圖T波及ST-T段改變，加用保護心肌藥物等癥狀改善，心電圖正常。見表1。

表1 藥物毒副反應(yīng)觀察

3 討論

卵巢癌起病隱襲，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為晚期，化療是最常用的治療手段，目前國際標(biāo)準(zhǔn)一線化療為紫杉醇聯(lián)合卡鉑［4］方案。紫杉醇可導(dǎo)致細(xì)胞微管聚合并使其穩(wěn)定，抑制微管網(wǎng)的重組，使紡錘體失去正常生理功能從而使腫瘤細(xì)胞死亡。但紫杉醇發(fā)生過敏反應(yīng)的發(fā)生率較高，約為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%［5］，因此本實驗換用紫杉醇脂質(zhì)體，力圖減少紫杉醇的過敏反應(yīng)發(fā)生率。

腫瘤的微環(huán)境由血管和淋巴管及各種非惡性宿主細(xì)胞、免疫細(xì)胞等組成，是影響其生物學(xué)特性和抗腫瘤治療應(yīng)答反應(yīng)的重要因素。腫瘤的血管通常迂曲無序，管壁結(jié)構(gòu)異常且通透性高，并可隨腫瘤的生長和治療而發(fā)生變化。此外，腫瘤的淋巴管和細(xì)胞外基質(zhì)與周圍正常組織亦明顯不同，這些異常共同產(chǎn)生了不利的微環(huán)境［6，7］。重組人血管內(nèi)皮抑素可以減少異常血管使血管正?；瑴p輕腫瘤缺氧和高間質(zhì)液壓，從而改善抗腫瘤治療的療效［6，7］，使腫瘤微環(huán)境得以重建平衡。另有研究報道，內(nèi)皮抑素可在多種分子水平影響內(nèi)皮細(xì)胞，降低多種前血管生成和侵襲性分子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，阻抑腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，下調(diào)腫瘤細(xì)胞的VEGF生成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［6，7］。

2013 年，NCCN援引Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，證實紫杉醇/卡鉑加用血管內(nèi)皮抑素比單用化療中位PFS顯著延長［8］，最新報導(dǎo)也發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素治療與小分子藥物如紫杉醇的聯(lián)合使用對于晚期卵巢癌的治療效果更佳［9］。我們的試驗發(fā)現(xiàn)恩度與紫杉醇脂質(zhì)體卡鉑方案聯(lián)合治療晚期卵巢癌，其總有效率(CR+ PR)為47.1%(8/17)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(13/17)，中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，與試驗結(jié)果報導(dǎo)［8］相似。我們的試驗由于病例觀察例數(shù)較少，對于恩度與紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑方案聯(lián)合應(yīng)用的最適劑量、給藥途徑等組合方式還需進一步研究，以期在今后找到最適的聯(lián)合方案使腫瘤細(xì)胞得以最大程度殺滅。

本試驗的安全性評價如下，17例患者應(yīng)用恩度+紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑方案化療后所致毒性反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能按時完成至少2個化療周期，毒副反應(yīng)尚可耐受。但有以下情況出現(xiàn):(1)2例患者出現(xiàn)胸悶、心悸，并有1例患者出現(xiàn)心電圖ST-T段改變，給予保護心肌藥物治療后癥狀緩解，同時心電圖正常，說明恩度還是存在輕微的心臟毒性，但此種心臟毒性似乎可逆，尚需更多的臨床試驗加以進一步驗證。(2)所有患者均出現(xiàn)白細(xì)胞減低，且Ⅲ級8例(47.1%)、Ⅳ級2 例(11.8%)，級反應(yīng)占受試患者總數(shù)的58.9%，比例較高，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(CSF)等藥物后可進行進一步治療;2例(17.6%)患者出現(xiàn)血小板下降，給予白介素-Ⅱ治療后可以升至正常，但明顯增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān);5例(29.4%)患者出現(xiàn)繼發(fā)性貧血，給予復(fù)方阿膠漿及參芪十一味顆粒等中藥對癥處理后好轉(zhuǎn)，以上幾點說明紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑聯(lián)合恩度治療的卵巢上皮癌患者骨髓毒性較重，是否可以將紫杉醇脂質(zhì)體劑量降至130～150 mg/m2或者給予50～65 mg·m－2·周－1，卡鉑劑量降至AUC5或者AUC2/周，因此，如何調(diào)整化療藥物劑量才能既取得良好臨床療效，又能降低III0/IV0骨髓抑制，將是我們進一步研究的重要課題。(3)1例患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT升高，給予保肝藥物還原性谷胱甘肽及甘草酸單銨后降至正常，提示所有受試患者均應(yīng)同時加用保肝藥物，防止化學(xué)性肝損傷的發(fā)生。(4)11例(64.7%)患者出現(xiàn)食欲不振/惡心/嘔吐等胃腸道癥狀，且均已給予第一代5-HT3受體阻滯劑及糖皮質(zhì)激素，能否改用第二代5-HT3受體阻滯劑帕洛諾斯瓊或者NK-1受體阻滯劑福沙比坦，或者二者聯(lián)用，以期進一步減少化療相關(guān)性惡心嘔吐的發(fā)生幾率。

總之，重組人血管內(nèi)皮抑素恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑方案治療晚期卵巢癌可以提高腫瘤患者治療效果，毒副反應(yīng)可控，但給藥方式、給藥劑量及相關(guān)輔助藥物的合理選擇值得臨床進一步深入研究。

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R 737.31

A

1002－7386(2015)03－0358－03

2014－04－20)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.010

050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院腫瘤五科(趙曉暉、賀麗亞)，骨二科(張隆);河北省石家莊市第一醫(yī)院腫瘤一科(董英輝);河北省博野縣醫(yī)院腫瘤科(劉會娟)