羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、調(diào)控因子活性和胰島素抵抗的影響

黃敏 黃俊 段微 孫躍玲

·論著·

羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、調(diào)控因子活性和胰島素抵抗的影響

黃敏 黃俊 段微 孫躍玲

目的探討羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者的炎癥因子，包括超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平和調(diào)控因子核因子-κβ(NF-κβ)活性以及胰島素抵抗的影響。方法血脂正常的2型糖尿病合并冠心病患者100例，隨機(jī)分為常規(guī)治療對(duì)照組和羅蘇伐他汀聯(lián)合治療組。常規(guī)治療對(duì)照組采用常規(guī)的胰島素、硝酸酯類、抗血小板聚集和鈣通道阻滯等治療，聯(lián)合治療組加用羅蘇伐他汀10 mg每晚1次，共12周。觀察治療前后檢測(cè)2組患者血糖、血脂、胰島素以及炎癥因子和調(diào)控因子水平。結(jié)果(1)2型糖尿病合并冠心病患者經(jīng)過羅蘇伐他汀聯(lián)合治療后，F(xiàn)BG、PPG、HbA1c、FINS、IRI、TC和LDL-C水平不僅顯著低于治療前水平(P＜0.05)，且顯著低于常規(guī)治療對(duì)照組治療后的水平(P＜0.05)。(2)2型糖尿病合并冠心病患者經(jīng)過羅蘇伐他汀聯(lián)合治療后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平，不僅顯著低于治療前水平(P＜0.05)，且顯著低于常規(guī)治療對(duì)照組治療后的水平(P＜0.05)。結(jié)論羅蘇伐他汀通過抑制NF-κβ的活性，下調(diào)hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，減輕胰島素抵抗，表明羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者具有保護(hù)作用。

糖尿病;冠心病;炎癥因子;調(diào)控因子;胰島素抵抗

隨著人們生活水平的提高，糖尿病在中國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)已確診的糖尿病患者達(dá)4 000萬，并以每年100萬的速度遞增。2型糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病致死、致殘的主要原因。資料顯示糖尿病導(dǎo)致冠心病的患病率是非糖尿病患者的2～4倍［1］。而炎性反應(yīng)在糖尿病和冠心病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2，3］。他汀類藥物是臨床常用降脂藥物，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的非降脂作用逐漸得到認(rèn)識(shí)和肯定［4］。羅蘇伐他汀(rosuvastatin，Crestor)是新型他汀類藥物，其對(duì)2型糖尿病合并冠心病的作用機(jī)制報(bào)道尚不多見。本文主要分析羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子［超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)］水平、調(diào)控因子［核因子-κβ(NF-κβ)］活性及胰島素抵抗的影響，以探討羅蘇伐他汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病的保護(hù)機(jī)制，為2型糖尿病合并冠心病防治提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年1月至2012年12月湖北省新華醫(yī)院內(nèi)分泌科和心血管內(nèi)科住院的具有正常膽固醇水平(≤5.2 mmol/L)的2型糖尿病合并冠心病患者100例，其中男46例，女54例;平均年齡(64± 6)歲。糖尿病診斷按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，冠心病的診斷均經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查明確診斷冠心病(冠狀動(dòng)脈造影至少1支主要冠狀動(dòng)脈和/或分支直徑狹窄≥50%)，以往有肯定的心肌梗死或有典型心絞痛，伴心電圖缺血表現(xiàn)。排除急慢性感染、惡性腫瘤、近期手術(shù)或創(chuàng)傷、慢性結(jié)締組織病及心臟瓣膜病等，排除存在的嚴(yán)重肝、腎功能不全以及心功能不全者。100例患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療對(duì)照組50例采用常規(guī)的胰島素、硝酸酯類、抗血小板聚集和鈣通道阻滯等治療;羅蘇伐他汀聯(lián)合治療組50例，除常規(guī)治療外加用羅蘇伐他汀(阿斯利康公司生產(chǎn)) 10 mg每晚1次，共12周，所有患者均知情同意。

1.2 方法所有研究對(duì)象均于試驗(yàn)前及常規(guī)治療或羅蘇伐他汀聯(lián)合治療12周后，晨起空腹抽取靜脈血。(1)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(PPG)。免疫分析法測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，放射免疫法測(cè)空腹胰島素(FINS)。(2)ELISA法測(cè)定炎性因子水平(IL-6、IL-8、TNF-α)，試劑盒購自武漢博士德公司;血清hs-CRP采用乳膠增強(qiáng)免疫(超敏)比濁法，試劑盒購自武漢博士德公司;外周血NF-κβ活性采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，SABC試劑盒購自武漢博士德公司。(3)根據(jù)自我平衡模型分析法(HOMA)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)=FINS×FPG/22.5。各項(xiàng)按標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)定，每次質(zhì)控結(jié)果均在質(zhì)量控制范圍內(nèi)。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后生化指標(biāo)比較治療前后比較:2型糖尿病合并冠心病患者經(jīng)過羅蘇伐他汀聯(lián)合治療后，F(xiàn)PG、PPG、HbA1C、FINS、TCH和LDL水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但TG和HDL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后2組比較:治療12周后，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療對(duì)照組比較FPG、PPG、HbA1C、FINS、IRI、TCH和LDL水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但TG和HDL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生化指標(biāo)比較n=50，±s

表1 2組治療前后生化指標(biāo)比較n=50，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

項(xiàng)目常規(guī)治療對(duì)照組羅蘇伐他汀聯(lián)合治療組治療前治療后FPG(mmol/L)9.2±1.27.6±1.1*9.2±1.26.2±0.8*#治療前治療后PPG(mmol/L)12.8±2.39.6±1.3*14.0±2.58.0±1.1*#HbA1c(%)9.4±1.07.8±1.0*9.4±1.16.3±0.8*#FINS(mU/L)37±528±434±421±5*#IRI15.0±3.89.5±1.714.3±3.45.8±0.4*#TG(mmol/L)1.8±0.41.7±0.61.8±0.71.7±0.6 TCH(mmol/L)4.9±0.44.8±0.44.8±0.44.2±0.4*#HDL(mmol/L)1.3±0.41.3±0.41.3±0.51.3±0.4 LDL(mmol/L)3.5±0.63.3±0.43.6±0.42.4±0.4*#

2.2 2組治療前后炎性因子水平比較治療前后比較:2型糖尿病合并冠心病患者經(jīng)過羅蘇伐他汀聯(lián)合治療后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但I(xiàn)L-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后2組比較:治療12周后，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療對(duì)照組比較hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明顯降低(P＜0.05);但I(xiàn)L-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后炎性因子水平和調(diào)控因子活性比較n=50，±s

表2 2組治療前后炎性因子水平和調(diào)控因子活性比較n=50，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

項(xiàng)目常規(guī)治療對(duì)照組羅蘇伐他汀聯(lián)合治療組治療前治療后hs-CRP(mg/L)10.27±4.056.34±1.05*10.39±4.123.27±0.21*#治療前治療后IL-6(ng/L)21.3±5.2316.8±4.120.5±5.58.6±1.0*# IL-8(pg/mL)94±2184±1191±2179±16 TNF-α(ng/L)32±625±533±611±4*# NF-κβ(pg/ml)114±2191±11111±2155±8*#

3 討論

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病并發(fā)冠心病已成為糖尿病患者死亡的直接原因?？茖W(xué)家一直致力于探索2型糖尿病并發(fā)冠心病的有效防治方法。

研究表明，糖尿病和冠心病均是一種慢性低度炎癥性疾病，與炎性因子密切相關(guān)［5］。Hs-CRP是機(jī)體組織受到各種損傷或炎癥刺激后由肝臟產(chǎn)生的一種急性期蛋白，具有免疫識(shí)別特性及免疫調(diào)節(jié)功能，是亞臨床系統(tǒng)炎性反應(yīng)的一個(gè)敏感指標(biāo)。IL-6、IL-8和TNF-α，均是多效性促炎細(xì)胞因子，是炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，在炎性反應(yīng)中起重要作用。而內(nèi)源性NF-κβ是炎癥啟動(dòng)、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子，參與了多種炎性因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)控［6］。

羅蘇伐他汀是他汀類藥物中的新品，具有與其他藥物相互作用小，且甚少進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化的特性，被稱之為“超級(jí)他汀”［7］。因其對(duì)羥甲戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶有較高的親和力，可通過競(jìng)爭(zhēng)HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇生物合成，引起血液中膽固醇的清除增加。臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性脂質(zhì)失調(diào)的治療。

近年他汀類藥物的非降脂作用，即抑制類異戊二烯作用逐漸得到認(rèn)識(shí)和肯定。宋艷等［8］報(bào)道羅舒伐他汀可顯著降低糖尿病腎病患者尿微量白蛋白排泄，在有效降脂的同時(shí)，可顯著降低早期糖尿病腎病患者過高的血清hs-CRP水平，降低血清炎性介質(zhì)IL-1、IL-6水平。

本研究結(jié)果顯示2型糖尿病合并冠心病患者經(jīng)過羅蘇伐他汀聯(lián)合治療后，NF-κβ水平以及hs-CRP、IL-6和TNF-α顯著降低，且FPG、PPG、HbA1C、FINS、TCH、LDL和IRI水平也顯著降低。

分析出現(xiàn)本研究結(jié)果原因可能如下:羅蘇伐他汀可抑制NF-κβ的活性，下調(diào)hs-CRP、IL-6和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，并通過以下3種通路，減輕胰島素抵抗［9-11］。(1)C-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)通路:JNK屬于MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的其中一個(gè)途徑，TNF-α下調(diào)可抑制JNK，通過磷酸化IRS上第307號(hào)的絲氨酸，影響臨近的磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，激活酪氨酸磷酸化而減輕胰島素抵抗。(2)細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(Suppressors of cytokine signaling，SOCS)通路: SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是細(xì)胞因子激活途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)物。TNF-α和IL-6下調(diào)均可抑制SOCS，通過激活I(lǐng)RS-1酪氨酸磷酸化、促進(jìn)IRS與PI3-K的調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合，減輕胰島素抵抗。(3)其他途徑:TNF-α下調(diào)也通過抑制蛋白激酶Cζ (PKCζ)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻礙IRS-1的絲氨酸磷酸化而減輕胰島素抵抗。

炎癥是發(fā)生2型糖尿病和冠心病的共同土壤，胰島素抵抗是2型糖尿病和冠心病共同的病理生理基礎(chǔ)［12］。干預(yù)炎癥過程、改善胰島素抵抗已經(jīng)成為治療2型糖尿病和冠心病的新趨向［13］。本研究結(jié)果表明羅蘇伐他汀具有一定抗炎和改善胰島素敏感性的作用，早期使用能使2型糖尿病合并冠心病患者獲得額外的益處。

鑒于此次結(jié)果，后期我們將對(duì)羅蘇伐他汀能否降低2型糖尿病合并冠心病所致的主要心血管終點(diǎn)事件的相對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行研究，以利于2型糖尿病合并冠心病的早期綜合有效防治。

1Huang ES，Laiteerapong N，Liu JY，et al.Rates of Complications and Mortality in Older Patients With Diabetes Mellitus:The Diabetes and Aging Study.JAMA Intern Med，2013，Dec 9.12956［Epub ahead of print］

2Donath MY，Shoelson SE.Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat Rev Immunol，2011，11:98-107.

3Kaptoge S，Seshasai SR，Gao P，et al.Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease:new prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J，2013 Sep 10.［Epub ahead of print］

4Deedwnia PC，Hunninghake DB，Bays HE，et al.Effects of rosuvastatin，atorvastatin，simvastatin，and pravastatin on atherogenic dyslipidemia in patients with characteristics of the metabolic syndrome.Am J Cardiol，2005，95:360-366.

5Mahmoud F，Al-Ozairi E.Inflammatory cytokines and the risk of cardiovascular complications in type 2 diabetes.Dis Markers，2013，35:235-241.

6Killeen MJ，Linder M，Pontoniere P，et al.NF-κβ signaling and chronic inflammatory diseases:exploring the potential of natural products to drive new therapeutic opportunities.Drug Discov Today.2013.11.002.

7Lee CW，Kang SJ，Ahn JM，et al.Comparison of effects of atorvastatin (20 mg)versus rosuvastatin(10 mg)therapy on mild coronary atherosclerotic plaques(from the ARTMAP trial).Am J Cardiol，2012，109: 1700-1704.

8宋艷，胡曉麗.瑞舒伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病患者血清C反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6表達(dá)的影響.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5:3716-3720.

9Wieser V，Moschen AR，Tilg H.Inflammation，cytokines and insulin resistance:a clinical perspective.Arch Immunol Ther Exp(Warsz)2013; 61:119-125.

10Ortis F，Pirot P，Naamane N，et al.Induction of nuclear factor-kappa B and its downstream genes by TNF-alpha and IL-8eta has a pro-apoptotic role in pancreatic beta cells.Diabetologia，2008，51:1213-1225.

11Das KC.Jun NH2-terminal kinase mediated redox dependent degradation of kappa B:role of thioredoxin in NF-kappa B activation.J Biol Chem，2001，276:4662-4670.

12Syed Ikmal SI，Zaman Huri H，Vethakkan SR，et al.Potential Biomarkers of Insulin Resistance and Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Coronary Artery Disease.Int J Endocrinol，2013，24: 698567.Epub

13Kones R.Primary prevention of coronary heart disease:integration of new data，evolving views，revised goals，and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey.Drug Des Devel Ther，2011，5:325-380.

R 587.2

A

1002-7386(2015)02-0191-03

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．009

2014-09-17)

項(xiàng)目來源:湖北省衛(wèi)生廳科研基金項(xiàng)目(編號(hào):JX6B88)

430015武漢市，湖北省新華醫(yī)院(黃敏、段微、孫躍玲);武漢市軍隊(duì)離退休干部三眼橋干休所(黃俊)