亞低溫聯(lián)合μ-阿片受體激動劑對家兔心肺復蘇后心功能的保護作用

張立平，李培杰，曹 雯，張正義，羅延年

（蘭州大學附屬第二醫(yī)院ICU，甘肅蘭州 730030）

亞低溫聯(lián)合μ-阿片受體激動劑對家兔心肺復蘇后心功能的保護作用

張立平，李培杰，曹 雯，張正義，羅延年

（蘭州大學附屬第二醫(yī)院ICU，甘肅蘭州 730030）

目的 研究亞低溫聯(lián)合μ-阿片受體激動劑對家兔心肺復蘇后心功能的保護作用，并探討其可能的機制。方法 體外致顫法建立家兔心肺復蘇模型，隨機分為常規(guī)復蘇組（B組）、亞低溫復蘇組（C組）、瑞芬太尼復蘇組（D組）、亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼復蘇組（E組），并設(shè)對照組（A組，僅行麻醉、手術(shù)、氣管插管，但不致顫）。測定各組不同時間點左室舒張末壓（LVEDP）、左室內(nèi)壓上升和下降最大速率（peak±dp/dt）及血清COX2、H-EABP濃度，并于復蘇后4 h處死動物，觀察心肌細胞ICAM-1的表達情況以評價心功能的變化。結(jié)果 ①與A組比較，其余4組LVEDP與peak±dp/dt在復蘇成功30 min差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；C、D、E組與B組比較，分別在復蘇成功120、60 min時差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但E組LVEDP升高幅度以及peak±dp/dt下降幅度均小于C、D組（P＜0.05）；C、D兩組差異無統(tǒng)計學意義。②與A組比較，其余4組血清H-EABP與COX-2值明顯升高（P＜0.01）；C、D、E組較B組明顯降低，但E組下降幅度最為明顯（P＜0.05）；③A組心肌細胞未見ICAM-1表達陽性細胞，B組可見大量陽性細胞，C、D組較B組陽性細胞減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；E組較C、D組陽性細胞明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 亞低溫治療及瑞芬太尼干預均可改善心肺復蘇后心功能不全，兩者聯(lián)用可提高療效，具有協(xié)同功效。該療效可能是通過延長亞低溫治療時間窗，更加有效地發(fā)揮瑞芬太尼和亞低溫的自由基清除及抑制炎癥反應(yīng)作用而達到心肌保護作用。

亞低溫；瑞芬太尼；心肺復蘇；心功能；COX2；H-EABP；ICAM-1

隨著心肺復蘇技術(shù)的提高，心搏驟停后自主循環(huán)恢復（restoration of spontaneous circulation，ROSC）率達40%～60%，但最終出院率僅10%［1］，復蘇后綜合征是影響其生存率的獨立危險因素。復蘇后綜合征的治療包括非藥物性治療（如亞低溫）和藥物性治療（如阿片受體激動劑、鈣通道阻滯劑和自由基清除劑等）。動物實驗和臨床研究表明，亞低溫和阿片受體激動劑對心肺復蘇后心肌具有肯定的保護作用，能改善近期和遠期的預后，具有良好的應(yīng)用前景［2］。但目前尚無二者聯(lián)用的實驗研究。本研究通過對亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼治療心肺復蘇后家兔心功能的觀察，評價其心臟保護作用及可能的機制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 心肺復蘇動物模型的制備健康清潔級家兔30只，雌雄不拘，體質(zhì)量2.0～2.5 kg，由蘭州大學醫(yī)學實驗中心提供。術(shù)前12 h禁食不禁水，家兔麻醉后仰臥固定，建立靜脈通路，心電監(jiān)護。氣管插管，自由呼吸室內(nèi)空氣，分離右頸總動脈，將PE導管插入左室，通過壓力換能器與多導生理監(jiān)護儀連接測定血流動力學指標，分離右股動脈插入導管測定平均動脈壓（MAP）及采取血液標本。肛門直腸溫度探頭監(jiān)測肛溫。心肺復蘇動物模型參照文獻［3］方法。采用體外電擊誘發(fā)室顫動物模型，50 V交流電持續(xù)放電5 s，必要時可反復進行，直至ECG示室顫（VE）波形及MAP＜20 mm Hg。室顫持續(xù)3 min后開始心肺復蘇，人工胸外心臟按壓，按壓頻率200次/min，按壓深度為兔胸廓前后徑的1/3，同時給予機械通氣（EiO21.0，通氣頻率12次/min，潮氣量15 m L/kg）。胸外按壓2 min后，必要時給予1次30 J單相波電除顫，之后持續(xù)心前區(qū)按壓2 min，如仍為VE再以同樣能量電除顫，如此反復3次為1輪。15 min后自主循環(huán)仍未恢復視為復蘇失敗。ROSC標準：出現(xiàn)室上性自主心律、平均動脈壓≥60 mm Hg并持續(xù)5 min。

1.2 亞低溫實施方法通過左頸外靜脈導管以1.0 mg/（kg·h）速度滴注4℃9 g/L生理鹽水（NS），同時配合體表降溫（碎冰置于中空手術(shù)臺內(nèi)，冰量按100 g/100 mg體質(zhì)量），要求15 min內(nèi)家兔肛溫降至32～34℃，同時實驗過程中動態(tài)監(jiān)測肛溫，維持32～34℃至實驗結(jié)束。

1.3 實驗分組所有成模家兔隨機分為5組（n= 6）：對照組（A組），僅行麻醉、手術(shù)、氣管插管，但不致顫；常規(guī)復蘇組（B組），常規(guī)心肺復蘇，復蘇時使用標準劑量腎上腺素（30μg/kg，上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格10 mg/m L，批號091201）；亞低溫復蘇組（C組），ROSC后快速誘導亞低溫；瑞芬太尼復蘇組（D組），ROSC后輸注瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，規(guī)格1.0 mg/玻璃管制注射劑瓶，批號H20030199）6μg/（kg·min），至實驗結(jié)束；亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼復蘇組（E組），ROSC后快速誘導亞低溫同時靜脈輸注瑞芬太尼6μg/（kg·min），至實驗結(jié)束。

1.4 檢測項目及方法

1.4.1 血流動力學觀察 采用BL-420E生物機能實驗系統(tǒng)，分別在致顫前15 min及復蘇后30、60、120、180、240 min時間點測定并記錄左室舒張末壓（LVEDP）、左室內(nèi)壓上升和下降最大速率（peak±dp/dt）等數(shù)據(jù)。

1.4.2 心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-EABP）及COX-2含量測定 上述時間點自家兔右股動脈采血1.5 mL共2份，分別注入3 mL離心管靜置20 min后，放置離心機，以3 000 r/min離心15 min，取血清置-70℃保存。一份采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進行H-EABP定量分析，另一份采用放免法按試劑盒進行COX-2定量分析。

1.4.3 細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達測定監(jiān)測4 h后，腹腔注射戊巴比妥150 mg/kg處死動物，取心肌組織以免疫組化法測定ICAM-1的表達。采用病理分析前數(shù)據(jù)報告系統(tǒng)對免疫組化結(jié)果進行定量分析：在400倍視野下隨機選取10個視野（保證不重疊），共計數(shù)100個心肌細胞。染色明顯且胞膜陽性的細胞數(shù)占75%以上的以“+++”表示，染色中等且陽性細胞占50%～75%的以“++”表示，染色輕度且陽性細胞占10%～50%的以“+”表示，細胞膜無染色或者陽性細胞數(shù)＜10%則以“-”表示。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多個樣本均數(shù)的比較用單因素方差分析（One-way ANOVA），基于時間測量各組數(shù)據(jù)采用重復測量設(shè)計資料的方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗，各組ICAM-1表達計數(shù)以百分率表示，采用多組等級資料秩和檢驗進行比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組心肺復蘇情況除常規(guī)復蘇組及亞低溫復蘇組各1只家兔因手術(shù)意外死亡外，其余家兔均復蘇成功并且觀察復蘇后4 h至實驗結(jié)束。

圖1 各組家兔心肺復蘇前后LVEDP的變化趨勢Eig.1 The trend of LVEDP changes at different time points in each rabbit group

2.2 各組復蘇前后血流動力學變化致顫前各組動物血流動力學指標無差異（P＞0.05）。與致顫前相比，B、C、D、E組LVEDP及peak±dp/dt在復蘇成功后各時間點均有不同程度升高及降低（P均＜0.01）。與A組比較，其余4組LVEDP與peak±dp/dt在復蘇成功后30 min差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）；與B組比較，C、D、E組LVEDP與peak±dp/dt分別在復蘇成功后60、120 min差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但E組LVEDP升高幅度以及peak±dp/dt下降幅度均小于C、D各組（P＜0.05，圖1、圖2）。

2.3 各組復蘇前后H-FABP及COX-2質(zhì)量濃度的變化 見表1。致顫前各組H-EABP值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與A組比較，其余4組H-EABP值均在復蘇成功后60 min達峰值，且明顯升高（P＜0.01）；此后各時間點，與B組比較，C、D、E組血清H-EABP值明顯降低，但E組下降幅度最為明顯（P＜0.05）。致顫前各組COX-2值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與A組比較，其余4組COX-2值均在復蘇成功后120 min達峰值，且明顯升高（P＜0.01）；與B組比較，此后各時間點C、D、E組COX-2值明顯降低，但E組下降幅度最為明顯（P＜0.05）。

圖2 各組家兔心肺復蘇前后±dp/dt的變化趨勢Eig.2 The trend of±dp/dt changes at different time points in each rabbit group

表1 各組家兔心肺復蘇前后H-FABP與COX-2質(zhì)量濃度的變化Tab.1 Comparison of H-EABP and COX-2 concentrations at different time points in each rabbit group（±s，pg/m L）

表1 各組家兔心肺復蘇前后H-FABP與COX-2質(zhì)量濃度的變化Tab.1 Comparison of H-EABP and COX-2 concentrations at different time points in each rabbit group（±s，pg/m L）

A組：對照組；B組：常規(guī)復蘇組；C組：亞低溫復蘇組；D組：瑞芬太尼復蘇組；E組：亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼復蘇組。同一時間點與A組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與B組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

組別H-EABP致顫前30 min 60 min 120 min 180 min 240 min A 638.76±20.64 625.60±23.61 634.08±27.91 619.77±24.21 627.99±20.45 623.79±24.71 B 634.76±20.64 815.60±23.61**932.08±30.91**863.77±30.21**792.99±20.45**758.79±24.71**C 624.43±22.54 778.82±31.67**▲885.80±26.97**▲813.79±26.83**▲764.44±23.31**▲729.12±17.85*▲▲D 632.48±22.76 756.32±27.06**▲849.45±27.56**▲796.38±20.67**▲731.39±19.36*▲▲702.86±25.34*▲▲E 615.44±23.03 739.65±29.28*▲▲834.22±19.91**▲769.82±27.97**▲733.85±20.49*▲▲701.75±29.86*▲▲組別COX-2致顫前30 min 60 min 120 min 180 min 240 min A 66.47±2.53 61.51±7.47 59.47±3.64 58.73±5.06 65.47±4.34 66.47±1.15 B 63.82±5.34 126.23±4.45**138.89±6.47**154.94±7.84**140.78±4.93**135.67±9.26**C 64.12±3.06 101.86±5.81**▲112.73±4.76**▲139.69±5.67**▲121.97±6.25**▲110.90±7.34**▲D 61.59±4.75 113.59±3.25**▲103.17±1.94**▲120.47±6.21**▲102.73±5.12**▲98.49±6.23*▲▲E 59.64±4.75 98.29±7.75*▲90.59±3.43*▲101.59±7.45**▲89.59±4.81*▲▲79.84±6.39*▲▲

圖3 各組家兔心肺復蘇后心肌ICAM-1蛋白的免疫組化檢測結(jié)果Eig.3 Expression of ICAM-1 protein in postresuscitation myocardium in each rabbit group（×400）

2.4 各組復蘇后ICAM-1的表達情況免疫組化法顯示ICAM-1陽性細胞為細胞膜和（或）胞質(zhì)染色呈棕褐色顆粒。A組未見ICAM-1陽性細胞；B組可見大量的ICAM-1陽性細胞；C、D組較B組陽性細胞減少；與C、D組相比，E組ICAM-1陽性細胞減少（圖3）。各組心肌ICAM-1蛋白表達統(tǒng)計學處理結(jié)果顯示，與B組比較，C、D組復蘇后ICAM-1蛋白表達差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與C、D組比較，E組復蘇后ICAM-1蛋白表達差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 各組心肺復蘇后心肌ICAM-1蛋白表達的變化Tab.2 Expression of ICAM-1 protein

3 討 論

復蘇后綜合征是導致心肺復蘇后心功能障礙及出院存活率低的重要原因。盡管大量實驗表明，亞低溫和心肌保護藥物對復蘇后綜合癥治療有效，但二者聯(lián)用的相關(guān)研究不多［4］?？紤]其原因可能是亞低溫影響心肌保護藥物的排泄作用及其代謝產(chǎn)物而加重缺血再灌注后肝腎功能損傷［4］。有文獻報道瑞芬太尼對心肌有保護作用［5-6］，它是一種新型阿片μ受體激動藥，其代謝不受肝、腎功能影響。本實驗選擇亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼，以期在不造成肝腎功能損害的基礎(chǔ)上，研究二者聯(lián)合對家兔心肺復蘇后心功能的影響。

目前研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫與深度低溫療效相同，而其副作用明顯減少［7-8］，32～34℃亞低溫治療已廣泛應(yīng)用于臨床。本實驗結(jié)果顯示，雖然亞低溫復蘇組與腎上腺素復蘇組復蘇后心臟收縮功能指標peak± dp/dt均升高，舒張功能指標LVEDP均減低，心肌損傷標志物H-EABP值均有迅速升高，且整個復蘇后觀察期都高于基礎(chǔ)值，但亞低溫復蘇組LVEDP、peak±dp/dt、H-EABP濃度升高及減低幅度明顯低于腎上腺素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這說明亞低溫可以穩(wěn)定心搏驟停患者的血流動力學并能減輕心肺復蘇后心肌的損害，這與JACOBSHAGEN等［9-10］實驗結(jié)果一致。有研究表明，瑞芬太尼預處理對缺血再灌注后心肌具有保護作用，后處理效果不明顯或者無效，其原因可能是瑞芬太尼心肌保護作用呈劑量依賴性［11］。和研究瑞芬太尼預處理一樣，研究后處理療效的實驗多是使用麻醉鎮(zhèn)痛劑量的瑞芬太尼［0.25～1μg/（kg·min）］，而此劑量通常對缺血再灌注后心肌無效或作用不顯著。本實驗在缺血再灌注后應(yīng)用6μg/（kg·min）瑞芬太尼，結(jié)果顯示，瑞芬太尼復蘇組和亞低溫復蘇組peak±dp/dt、LVEDP值與腎上腺復蘇組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。瑞芬太尼復蘇組和亞低溫復蘇組H-EABP濃度升高幅度明顯低于腎上腺素組。這說明瑞芬太尼復蘇組復蘇后心肌功能明顯優(yōu)于腎上腺復蘇組，瑞芬太尼后處理具有心肌保護作用，這與WONG等［6］的研究一致。本實驗中，C、D、E組peak±dp/dt及LVEDP指標都優(yōu)于B組，但以E組改善最為明顯；C、D兩組血清H-EABP濃度顯著低于B組（P均＜0.05），E組血清H-EABP濃度較C組及D組進一步減少（P均＜0.05）。這提示亞低溫和瑞芬太尼對心肺復蘇后心肌具有肯定的保護作用，兩者聯(lián)用具有協(xié)同功效，能進一步提高療效。

ICAM-1是20世紀80年代末發(fā)現(xiàn)的一種細胞粘附分子［12］。在生理情況下，心肌細胞只表達極少量的ICAM-1，在某些病理因素下如心臟缺血再灌注、心臟移植術(shù)后以及TNE-α、IL-8、IL-6、LPS等炎癥因子刺激下，ICAM-1表達量可成倍增加，參與介導中性粒細胞對缺血/再灌注心肌的損傷作用。因此，抑制ICAM-1的表達可以抑制中性粒細胞向缺血區(qū)內(nèi)皮細胞和心肌細胞的浸潤，減輕心肌損傷，保護心肌。本實驗證實亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼對阻斷ICAM-1在心肌細胞的表達效果更好。心肌缺血再灌注后數(shù)分鐘，氧自由基大量產(chǎn)生造成心肌損傷，環(huán)氧合酶（cyclooxygenase）是體內(nèi)花生四烯酸代謝過程中最主要的限速酶，存在原生型（COX-1）和誘導型（COX-2）兩種亞型。研究表明，COX-2與心血管疾病關(guān)系密切，雖然在正常心臟中幾乎檢測不到COX-2，但在心肌缺血梗死、擴張型心肌病、動脈粥樣硬化、慢性心衰等心血管疾病中COX-2表達上調(diào)。本實驗結(jié)果顯示，亞低溫及瑞芬太尼均可明顯減少COX-2產(chǎn)生，且聯(lián)合應(yīng)用后減少更加明顯。上述結(jié)果表明亞低溫和瑞芬太尼心肌保護作用可能與減少COX-2的產(chǎn)生相關(guān)。

亞低溫和瑞芬太尼對家兔心肺復蘇后心功能發(fā)揮保護作用的機制既具有共性，又不盡相同而互為補充。瑞芬太尼和亞低溫可以發(fā)揮自由基清除的作用，但心肌缺血缺氧進展較迅速，治療窗相對狹窄，而亞低溫可以通過抑制心肌細胞凋亡，延長細胞凋亡的發(fā)生［13］。故兩者聯(lián)合治療的可能機制是利用亞低溫延長治療時間窗，更加有效發(fā)揮瑞芬太尼和亞低溫的自由基清除作用以及炎癥反應(yīng)抑制作用，從而達到理想的心肌保護目的。本研究結(jié)果顯示，亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼在改善各指標方面均不同程度地優(yōu)于兩者單獨治療，初步證明亞低溫聯(lián)合瑞芬太尼對家兔心肺復蘇后心肌具有保護作用，但其確切改善效果及機制有待進一步探討。

本研究的不足在于樣本偏少、所有實驗動物均無基礎(chǔ)心臟疾病、觀察時間較短，沒有對亞低溫實驗動物復溫，未進一步驗證亞低溫和瑞芬太尼聯(lián)用對肝腎功能的影響；此外，亞低溫和瑞芬太尼潛在的其他心臟保護機制以及臨床適應(yīng)癥都將有待于進一步研究。

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（編輯 國 榮）

Protective effect of mild hypothermia combined withμ-opioidreceptor agonist on cardiac function after postresuscitation in rabbits

ZHANG Li-ping，LI Pei-jie，CAO Wen，ZHANG Zheng-yi，LUO Yan-nian
（ICU of the Second Hospital，Lanzhou University，Lanzhou 730030，China）

Objective To observe the effects of mild hypothermia combined withμ-opioid receptor agonist on postresuscitation myocardial dysfunction，and further explore the possible underlying mechanisms.Methods After setting up rabbit model of cardiopulmonary resuscitation，30 rabbits were randomly divided into five groups：shamoperation group（A），control group（B），mild hypothermia group（C），Remifentanil group（D），and mild hypothermia combined with Remifentanil group（E）.We observed the left ventricular end-diastolic pressure（LVEDP），left ventricular pressure rise and maximum fall rate（±dp/dtmax），serum concentrations of H-FABP and COX2.At 4 h after resuscitation，the animals were killed to observe the expression of ICAM-1 and evaluate cardiac function.Results ①Compared with those in A group，LVED and peak±dp/dtmax in the other four groups decreased significantly（P＜0.01）.LVED and peak±dp/dtmax increased significantly at 120 and 60 min of resuscitation in C，D and E groups compared with B group（P＜0.05）；but they decreased obviously in E group（P＜0.05）；there were no significant differences between C and D groups.②Compared with A group，serum HFABP and COX2 levels in the other four groups increased significantly（P＜0.01）.H-FABP and COX2 decreased more significantly in C，D and E groups than in B group（P＜0.05）；they increased markedly in E group（P＜0.05）at the same stage.③A large number of ICAM-1 positive cells could be seen in B group.Compared with B group，ICAM-1 positive cells decreased significantly in C and D groups after resuscitation（P＜0.05）.Compared with C and D groups，ICAM-1 positive cells decreased significantly in E group after resuscitation（P＜0.05）.Conclusion Mild hypothermia and Remifentanil afford a significant cardioprotective effect，especially when they are combined with each other.This synergic effect may be related to making Remifentanil and mild hypothermia more effective in eliminating free radicals and inhibiting inflammatory reactions by prolonging the therapeutic time window of mild hypothermia，thus achieving the effect of myocardial protection.

mild hypothermia；Remifentanil；resuscitation；cardiac function；COX2；H-FABP；ICAM-1

R587.1

A

10.7652/jdyxb201505007

2014-10-10

2015-04-06

甘肅省科技廳資助項目；甘肅省技術(shù)研究與開發(fā)專項計劃資助項目（No.1105TCYA011）Supported by the Department of Science of Gansu Province and the Technology Research and Development Special Plan of Gansu Province（No.1105TCYA011）

李培杰.E-mail：lipeijielanzhou@hotmail.com

優(yōu)先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150717.0857.002.html（2015-07-17）