急性髓系白血病免疫治療的研究進展與展望

張王剛，白 菊

（西安交通大學醫(yī)學部第二附屬醫(yī)院血液內科，陜西西安 710004）

◇專家述評◇

急性髓系白血病免疫治療的研究進展與展望

張王剛，白 菊

（西安交通大學醫(yī)學部第二附屬醫(yī)院血液內科，陜西西安 710004）

張王剛，博士，西安交通大學醫(yī)學部第二附屬醫(yī)院內科學教授、博士生導師。主要從事血液惡性腫瘤的臨床工作及免疫治療研究，先后主持衛(wèi)生部臨床重點項目1項、國家自然科學基金5項，參與“985”項目1項，承擔省級課題4項，獲陜西省科技進步二等獎1項、衛(wèi)生部科技進步三等獎1項、陜西省科技進步三等獎1項及西安市科技進步三等獎1項。發(fā)表科研論文100余篇，其中SCI收錄20篇，MI收錄15篇?，F(xiàn)任血液內科主任、醫(yī)學部血液學研究中心副主任、中華醫(yī)學會全國血液學會委員、陜西血液學會副主任委員、陜西省抗癌協(xié)會常務理事、陜西省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會主任委員、《中華血液學雜志》、《西安交通大學學報（醫(yī)學版）》、《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學》編委。主編主譯教材、專著3部、參編十多部。

大多數(shù)急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者化療誘導緩解后不可避免地面臨復發(fā)。異基因造血干細胞移植作為AML最有效的治療，通過免疫介導的移植物抗白血病效應根除白血病細胞，能有效預防AML復發(fā)。移植技術和單倍體移植模式進展使得“人人都能進行造血干細胞移植”。靶向治療，如基因工程T細胞（嵌合抗原受體T細胞）、單克隆抗體、新型雙特異性單抗，能特異性殺傷表達特殊抗原的白血病細胞，而不傷害正常細胞，將成為AML免疫治療的新策略。研究發(fā)現(xiàn)高表達于急性單核細胞白血病細胞的新抗原急性單核細胞白血病相關抗原-34（monocytic leukemia associated antigen-34，MLAA-34）具有抗白血病細胞凋亡作用，且MLAA-34多肽可誘導特異性CTL殺傷活性，具有較強的免疫原性，MLAA-34可作為急性單核細胞白血病免疫治療新的理想靶抗原?？傊?，新近進展有價值的免疫治療白血病相關抗原的鑒定有可能根除化療后白血病微小殘留病變，有望降低AML復發(fā)，延長AML患者生存。

急性髓系白血??；造血干細胞移植；嵌合抗原受體T細胞；單克隆抗體；新型雙特異性單抗；急性單核細胞白血病相關抗原-34

急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）預后較差，特別是伴有不良染色體或分子異常者，化療誘導緩解后復發(fā)率較高?；熌退幒途徑夂笪⑿埩舨∽儯╩icroresidual disease，MRD）的根除治療仍具有巨大挑戰(zhàn)。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的抗白血病作用效果顯著，是最為熟知的免疫治療體內模型，移植后受者體內殘留的白血病細胞可經(jīng)供者免疫細胞的移植物抗白血?。╣raft-versusleukemia，GVL）效應而根除。移植技術和單倍體移植模式進展使得“人人都能進行造血干細胞移植”。大量研究顯示目前的各種化療方案主要局限性是不能根除AML殘留病變，尤其是白細胞干細胞。因此，亟需發(fā)展基于不同抗白血病機制的新的治療方法。隨著合適AML靶向抗原的確定，研究者轉向靶向治療策略，如基因工程T細胞（如嵌合抗原受體T細胞）、單克隆抗體、新型雙特異性單抗，能特異性殺傷表達特殊抗原的白血病細胞，而不傷害正常細胞。

篩選、鑒定白血病相關抗原是實現(xiàn)腫瘤早期診斷、生物免疫治療、單克隆抗體研發(fā)、腫瘤疫苗設計的重要基礎，是根治白血病的希望所在。急性單核細胞白血病相關抗原-34（monocytic leukemia associated antigen-34，MLAA-34）是我們課題組鑒定的急性單核細胞白血病的新抗原，在急性單核白血病細胞中是特異性高表達［1］，是與急性單核細胞白血病發(fā)生相關的新的抗凋亡分子，并增加潛在的致瘤性［2-3］。MLAA-34多肽在體內外可誘導特異性CTL殺傷活性，具有較強的免疫原性，可見MLAA-34可作為急性單核細胞白血病免疫治療的理想靶抗原。總之，免疫治療新近進展有價值的白血病相關抗原的鑒定有可能根除化療后白血病微小殘留病變，有望降低AML復發(fā)，延長AML患者生存期。

1 異基因造血干細胞移植是AML免疫治療的體內模型

異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）作為AML最有效的治療，是最為熟知的免疫治療體內模型。移植技術和單倍體移植模式進展使得“人人都能進行造血干細胞移植”。減低強度預處理方案的發(fā)展給予老年及移植前存在共患病的患者移植機會，并且顯著降低了移植相關死亡率的發(fā)生。替代供者（alternative donor）是指除HLA相合同胞以外的異體造血干細胞供者，主要包括親緣單倍體供者、非血緣供者及臍帶血，這些替代供者使得造血干細胞來源得到擴增，解決了供者資源匱乏的瓶頸。

盡管造血干細胞移植能夠治愈AML，尋找到合適的HLA全相合的相關和無關供者需大量時間和花費，特別是對于那些亟需移植的高?；颊?。半相合HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）對這些患者來說，是一種有效的策略，具有如下優(yōu)勢：易于獲得供者、優(yōu)選的移植組成可受控，適時申請反復造血干細胞捐贈。但是，移植失敗和急性GVHD使得半相合移植廣泛開展受限。近期一項研究報道了80例成人AML接受未去T細胞的HLA半相合外周血造血干細胞移植，包括69例完全緩解（complete remission，CR）（CR1和CR2）和11例難治復發(fā)患者。預處理方案為分次的800 cGy全身照射（total body irradiation，TBI），氟達拉濱（30 mg/m2·d，共5 d），馬利蘭（3.2 mg/kg·d，共2 d），抗胸腺細胞球蛋白（1.25 mg/kg·d，d-4至d-1），采用他克莫司和甲氨蝶呤預防GVHD，所有患者為全供者嵌合（≥99%），中性粒細胞和血小板計數(shù)中位恢復時間為11 d和10 d，未見遲發(fā)的移植物植入失敗。Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD及中等和嚴重的慢性GVHD總發(fā)生率為11.2%和26.3%。供者CD8+和CD4+T細胞數(shù)量大于中位值時，與Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD及中等和嚴重的慢性GVHD發(fā)生率顯著相關。存活患者中位隨訪時間為28月，2年總復發(fā)率（n=20）為26.6%和非復發(fā)死亡率（n=10）為12.2%。復發(fā)難治患者僅1例存活，初次緩解患者2年總生存率和無進展生存率分別為82.5%和75.1%［4］。此研究顯示高的移植成功率、低復發(fā)率和移植相關不良反應，為半相合異基因造血干細胞移植廣為開展提供了好的方案。

迄今，關于單倍體相合移植和無關供者移植的臨床療效尚無隨機對照研究比較。然而，國內外單中心和（或）多中心的回顧性比較表明，兩者移植療效基本相當。因此，對于沒有相合同胞供者又需要在限定時間內進行移植的高危AML患者而言，親緣單倍體移植是可行合理的選擇。

2 過繼性T淋巴細胞輸注可治療AML

移植后受者體內殘留的白血病細胞可經(jīng)供者免疫細胞的GVL效應而根除。供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）治愈移植后復發(fā)白血病患者是GVL效應最令人信服的證據(jù)［5］。盡管DLI在復發(fā)CML患者治療有效，緩解率高達60%～80%。在AML中有效性仍是個爭議的問題，反應波動于10%～50%［6］，通常持續(xù)時間很短，盡管一些報道顯示長期無白血病生存可高至40%［7］。與CML細胞相比，AML復發(fā)患者反應減低是由于白血病負荷過高，增殖動力過快，兩種疾病干細胞/增殖池的面積大小不一樣，AML細胞對同種免疫反應敏感性減低［6］。然而，由于分離和擴增抗原特異性T細胞困難，T細胞數(shù)量較少，阻礙這種治療策略的發(fā)展。為克服這些缺點，采用遺傳工程T細胞進行過繼T細胞治療最近盛行，有兩種措施：①編碼可識別腫瘤多肽和獨特的MHCⅠ類分子復合體的TCR基因轉導CD8+T細胞；②編碼包含抗體和CD3分子細胞漿域的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）基因轉染T細胞。

T細胞基因治療是在體外將白血病相關抗原特異性TCR轉至T細胞內［8］。TCR識別m HAs（如HA-2）或白血病相關抗原（如WT1［9］）轉移可促進白血病反應性T細胞生成。主要缺陷是抗原特異性T細胞具有HLA限制性，對于每個患者來說，都需實施高費用的特定的T細胞生成操作步驟以獲得抗原特異性T細胞，操作規(guī)程耗時、難于標準化。

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T），將能識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-ζ鏈或EcεRIγ的胞內部分在體外偶聯(lián)為一個嵌合蛋白，通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞，使其表達CAR?；颊叩腡細胞被“重編碼”后，生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞。CAR包含有細胞外抗原結合域，跨膜域，信號細胞內結構域。胞外結構域是典型的單鏈可變片段（scEv）源于腫瘤特異性單克隆抗體。應用抗體衍生的結構域識別抗原有3個優(yōu)點：①抗體不依賴MHC遞呈，即CARs為非HLA限制性，不承擔與內源性TCR鏈錯配的任何風險；②抗體結合抗原比TCRs有更高的親和力，使得形成更穩(wěn)定的免疫突觸；③治療更精準，由于CAR-T細胞是應用基因修飾患者自體的T細胞，利用抗原抗體結合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸，讓腫瘤細胞無所逃遁。

CARs分為三代，共刺激活性進行性增高。這些不同主要發(fā)生在信號胞內結構域結構。第一代CARs包含只源于CD3ζ鏈單個信號單位，傳導的信號不足以充分激活T細胞。第二代CARs，CD28細胞內結構域插入CD3ζ內部結構域的近端以增強CAR的刺激效應。第三代CARs加入共刺激分子4-1BB和OX40的其他信號序列。近期一項研究采用自體抗CD19-CAR-T細胞（CTL019）治療30例復發(fā)或難治性ALL，27名患者（90%）達到完全緩解，包括2名使用blinatumomab的難治型患者和15名接受過干細胞移植的患者。CTL019細胞在體內增殖，并可在相應患者的血液、骨髓和腦脊液中檢測到。持續(xù)緩解達到6個月，無事件生存率為67%（95%CI：51～88），完全生存率為78%（95%CI：65～95）。6個月期間，CTL019在患者體內持續(xù)存在的概率為68%（95%CI：50～92），患者無復發(fā)B細胞發(fā)育不全的概率為73%（95%CI：57～94）。由此可見，抗CD19 CAR-T細胞對治療復發(fā)和難治型ALL是有效的。CTL019和高緩解率有關，即使是干細胞移植失敗的患者緩解持續(xù)時間可達24個月［10］。CARs受限于合適的細胞表面抗原的應用。迄今，沒有臨床試驗采用CAR轉導的T細胞應用于AML。碳水化合物抗原LEWIS Y表達于近50%多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和AML病例中。LEWIS Y CAR轉導的T細胞延遲了骨髓瘤和AML異種移植物在NOD/ SCID鼠中的生長［11］，提示LEWIS Y CAR T細胞輸注對于MM和AML是有價值的治療。

3 單克隆抗體是AML免疫治療的靶向策略

單克隆抗體與白血病細胞結合后通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cel-lular cytotoxicity，ADCC）或補體介導的細胞毒作用，由活化的CD16+NK細胞或補體途徑清除白血病細胞?？贵w也可和細胞毒藥物或放射性同位素結合靶向裂解白血病細胞［12］。近年來用于腫瘤免疫治療的抗體譜擴展至免疫調節(jié)性抗體，這些抗體不直接結合腫瘤細胞，而與免疫細胞相結合發(fā)揮殺傷腫瘤作用。免疫檢查點封閉抗體，如針對細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death 1 receptor，PD-1）的單克隆抗體，有希望治療許多惡性腫瘤［13］。基于CTLA-4和PD-1單抗的這兩種癌癥免疫治療被2013年Science雜志評為十大科學突破之一。單克隆抗體治療AML的療效仍在臨床研究中，部分研究顯示出有價值的結果。

3.1 CD33單抗AML患者最常見的靶向抗原是CD33（唾液酸依賴的細胞黏附分子），在近90%的AML原始細胞中表達，而在多能造血干細胞中無表達。CD33非共價結合單抗對CD33陽性的非M3-AML臨床獲益較小，然而結合有細胞毒藥物或放射性同位素的CD33單抗被證實為AML有效的策略。CD33單抗吉妥珠單抗奧佐米星（gemtuzumab ozogamicin，GO）結合有卡奇霉素，這種毒素被細胞內攝取后，與DNA雙鏈小溝結合可致DNA雙鏈斷裂。2000年，GO被美國EDA批準上市，用于不宜進行標準細胞毒化療的初次復發(fā)的年齡大于60歲的CD33+AML患者［14］。由于臨床試驗顯示GO臨床獲益甚淺，且有嚴重不良反應［15-16］，2010年6月GO自動撤出市場。

目前，正在對GO的臨床療效進行新的評估。近期一項Ⅲ期隨機兒童腫瘤組試驗AAML0531顯示GO能改善兒童、青少年和青年初診AML患者的3年無事件生存（53.1%vs.46.9%，P=0.04），對3年總生存無影響（69.4%vs.65.4%，P=0.39），可降低復發(fā)（3年：32.8%vs.41.3%，P=0.006）［17］。一項薈萃分析顯示5個隨機對照試驗包括3 325例AML患者（年齡大于15歲），與單純化療組相比，化療聯(lián)合GO治療組患者的完全緩解（complete remission，CR）伴或不伴全血細胞恢復無增高（P=0.3），但GO可降低復發(fā)風險（P=0.000 1）和改善5年總生存率（P=0.01）［18］。GO ALEA-0701隨機試驗顯示與單純化療組相比，GO治療組NPM1突變MRD轉陰率在誘導緩解后（39%vs.7%，P=0.006）和治療結束時（91%vs.61%，P=0.028）增高，而對WT1 MRD水平無影響［19］。

3.2 新型雙特異性單抗新型雙特異性單抗（bispecific T-cell engagers，BiTE）是一種以T細胞作為效應細胞的雙特異性單鏈抗體，它具有兩個抗原結合臂，可以同時和T細胞及靶細胞結合，并激活細胞毒T細胞殺傷白血病細胞。有臨床研究顯示新型雙特異性T細胞單鏈抗體CD19/CD3 BiTE blinatumomab對急性淋巴細胞白血病治療有效［20］。臨床前動物模型研究對BiTE CD33/CD3（AMG330）的療效進行了評價，顯示能刺激和擴增患者來源T細胞靶向殺傷AML原始細胞［21］。

3.3 靶向白血病干細胞的單抗AML患者復發(fā)主要是因骨髓中殘存的白血病干細胞。因此，針對優(yōu)先表達于白血病干細胞表面抗原的靶向抗體的研究備受關注［22］。最有價值的靶向抗原有CLL-1［23］，CD44［24］，CD47［25］和高親和性白介素（interleukin，IL）-3受體（CD123）［26-27］。然而針對這些抗原的單克隆抗體的效力僅進行了AML細胞和SCID小鼠AML移植瘤模型體內試驗研究，大多數(shù)尚無臨床試驗。僅CD123單抗的一項多中心的劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗于近期啟動（NCT01632852）。

3.4 靶向PD-L1、PD-L2和PD-1的抗體腫瘤細胞表達PD-L1和PD-L2，與T細胞和NK細胞表達的PD-1結合后，對T細胞活化產(chǎn)生抑制性信號，進而發(fā)生免疫逃逸。在AML小鼠模型中，阻滯PD-1或PD-L1可改善T細胞反應，抑制表達PD-L1的AML細胞增殖，延長小鼠的生存期［28］。一項含有79例AML患者的研究顯示18%的患者原始細胞表達有B7-H1（PD-L1），γ-干擾素可誘導白血病細胞表達PD-L1，保護AML細胞不被CTL裂解［29］。在AML患者中評價抗體抑制PD-L1/PD-L2和PD-1相互作用有效性的臨床試驗目前尚未完成，但在其他腫瘤中的試驗（NCT00729664，NCT00730639）結果提示靶向PD/PD-L相互作用是抗腫瘤可能有效的策略。PD-L1和PD-L2表達在免疫反應中可被誘導，部分為淋巴細胞分泌IEN-γ所致，靶向PD-1/PD-L1/2軸的抗體可增強免疫刺激治療。關于阻滯PD-1與DC疫苗聯(lián)合治療AML有效性評估的臨床試驗正在進行中（NCT01096602）。

3.5 靶向CTLA-4的抗體類似于靶向PD-1的抗體，負性T細胞調節(jié)因子CTLA-4的抗體可用于治療AML。CTLA-4通過兩種機制抑制T細胞活化，一是T細胞活化時CTLA-4表達增加，與其受體CD80和CD86相互作用可抑制T細胞活化。二是CTLA-4構成性表達于調節(jié)性T細胞（Tregs），在免疫抑制中發(fā)揮關鍵性作用［30］。Tregs以CTLA-4依賴方式下調DCs中CD80和CD86，使得DCs不能啟動免疫反應［30-31］。CTLA-4抗體ipilimumab被批準用于轉移性惡性黑色素瘤，一些臨床試驗顯示能改善患者總生存［32-33］。有報道顯示Tregs數(shù)量增多與AML不良結局具有相關性［34-35］。靶向CTLA-4治療AML的早期試驗正在進行（NCT01757639，NCT00060372）。

3.6 抗-KIRKIR-HLA-不相合的供者異基因移植突顯了NK細胞功能對于臨床結局的重要性。KIR和KIR配體不相合致使一部分移植的NK細胞不能被抑制，增強了NK細胞抗白血病細胞的細胞毒性，因此，靶向NK細胞表面的抑制性KIRs的抗體可用于治療非移植患者。I期臨床試驗顯示IPH2101抗體能阻滯抑制性KIR，適用于初次緩解的老年AML患者，具有潛在抗AML效果［36］。一項正在進行的II期臨床試驗用于評價IPH2101維持緩解的能力（NCT01687387）。

3.7 CXCR4抑制劑和抗體髓系白血病細胞與骨髓微環(huán)境的相互作用使得白血病細胞處于休眠狀態(tài)。趨化因子受體CXCR4，在近50%的AML原始細胞中表達，可與骨髓基質細胞產(chǎn)生的CXCL12相結合［37］。靶向CXCR4/CXCL12相互作用有利于動員干細胞和進入細胞循環(huán)，導致對化療的敏感性增強［38］。臨床前研究顯示其他小分子拮抗劑和靶向CXCR4的人源化抗體可有效抑制CXCR4依賴的細胞毒性［39-40］，而且抗-CXCR4治療AMLⅠ期的臨床研究已啟動（NCT01120457）。

3.8 靶向CD200CD200是免疫抑制性糖蛋白，與CD200R相互作用可轉導抑制性信號。AML細胞過表達CD200與高復發(fā)風險相關，特別是非核心結合因子白血?。?1］。存在CD200高表達AML細胞的患者中NK細胞數(shù)量減少，功能降低，體外分析提示CD200+AML細胞抑制NK細胞功能，可被CD200抗體所阻滯［42］。IgG1型抗CD200，而非IgG2或IgG4型體外可去除活性T細胞，通過NK細胞介導抗體依賴的細胞毒作用［43］。

4 急性單核細胞相關抗原-34可作為AML免疫治療的新靶標

急性白血病免疫治療的關鍵在于尋找合適的白血病靶抗原。任何抗原特異性免疫治療策略的成功關鍵依靠靶抗原的選擇。用于AML免疫治療的理想的靶抗原具備如下條件［44］：①在白血病細胞中表達，在正常組織有極低表達或不表達；②在包括白血病干細胞的幾乎所有白血病細胞中均一高表達；③有確定的致癌作用；④具有強的免疫原性；⑤證實具有臨床實用性。

MLAA-34是我們課題組利用“重組cDNA表達文庫血清學分析法（serological identification of antigens by recombinant expression cloning，SEREX）”對人單核細胞白血病細胞株U937篩選的具有代表性的新抗原［45］。應用免疫組化和免疫熒光技術證明U937細胞中MLAA-34蛋白質表達的存在，且明確其主要定位于細胞膜［3］。應用實時熒光定量逆轉錄多聚酶鏈反應（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）及Western blot技術檢測了M5、非M5白血病患者骨髓原始細胞、健康對照的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）、實體瘤組織及癌旁組織中MLAA-34的表達情況，發(fā)現(xiàn)MLAA-34基因的m RNA及蛋白水平在AML-M5型白血病細胞中都是特異性高表達的，與非M5白血病、健康對照、實體瘤組織及癌旁組織相比，具有統(tǒng)計學差異［1］。應用RNAi技術研究發(fā)現(xiàn)MLAA-34基因是和急性單核細胞白血病發(fā)生相關的新的抗凋亡分子［2］。慢病毒介導的過表達MLAA-34的U937細胞可顯著抑制細胞凋亡，并增加潛在的致瘤性［3］。通過生物信息學預測技術和MHC-肽結合力實驗初步篩選了MLAA-34 HLAA*0201限制性CTL表位。其中MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）可以誘導特異性CTL，在體外對同時表達MLAA-34和HLA-A*0201的腫瘤細胞及負載CP701的T2細胞產(chǎn)生確定的特異性殺傷作用，是有效的MLAA-34抗原HLA-A*0201限制性CTL表位。MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）、T輔助性表位和不完全弗氏佐劑組成的多肽疫苗可抑制荷人單核細胞白血病細胞THP-1的hu-PBL-SCID小鼠瘤體增殖，延長其生存，體內可誘導特異性CTL殺傷活性，具有較強的免疫原性，進一步確證MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）是有效的HLA-A*0201限制性CTL優(yōu)勢表位，為急性白血病主動免疫治療奠定基礎。綜上，我們認為MLAA-34可作為急性單核細胞白血病免疫治療的理想靶抗原。

MLAA-34定位于白血病細胞膜，需進一步確定其抗原決定簇、抗原的確切結構及在白血病細胞膜上的具體表達模式，為研發(fā)單克隆抗體奠定基礎，并需研究基于MLAA-34的靶向性單克隆抗體抗白血病的活性及進一步的機制。研發(fā)獲得具有確定抗白血病效應的單克隆抗體后可制備MLAA-34相關的CAR-T細胞和雙特異性單克隆抗體。主動免疫治療方面，已初步設計了HLA-A*0201限制性MLAA-34多肽疫苗，但為單一CTL表位的疫苗。由于白血病細胞表面存在眾多抗原決定簇，白血病細胞表面的MLAA-34優(yōu)勢抗原決定簇可因免疫調變而發(fā)生改變，導致單一肽激發(fā)的特異性CTL不能有效殺傷白血病細胞。T細胞免疫反應存在MHC限制性，某一MLAA-34肽疫苗僅適合于少部分HLA相匹配的患者。本研究只用了HLA-A*0201陽性的表位，將來設計疫苗應盡量覆蓋MHCⅠ型和Ⅱ型的HLA表位。此外，亦可發(fā)展DC疫苗等主動免疫治療策略。

5 結論與展望

大多數(shù)AML患者化療誘導緩解后不可避免地面臨復發(fā)，免疫治療方案的不斷研制以根除MRD，預防AML鞏固治療后復發(fā)，使得患者長期無白血病生存。單克隆抗體的設計仍需改進以更為有效地清除白血病干細胞，需制定可行的CARs T細胞生產(chǎn)實踐策略，促進CAR表達細胞增殖，增強半相合移植后GVL效應和減低GVHD的研究須不斷進行，為獲得更好的臨床效果、提高患者生存質量。

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（編輯 韓維棟）

Advances and prospects of research on immunotherapy of acute myeloid leukemia

ZHANG Wang-gang，BAI Ju
（Department of Hematology，the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710004，China）

Relapse after chemotherapy is inevitable in the majority of patients with acute myeloid leukemia（AML）.Allogeneic hemopoeitic stem cell transplantation is the most effective treatment of AML.Following transplant，recipient AML cells are eradicated by donor immune cells through the graft-versus-leukemia（GVL）effect which is effective for the prevention of relapse.The new era emerges as“everyone has a donor for hematopoieticstem cell transplantation”due to progress in transplant technology and haploid transplantation model.Targeted therapies，such as genetically engineered T cells（chimeric antigen receptor T cells），monoclonal antibodies，and bispecific T-cell engagers，can specifically kill leukemia cells that express particular antigens，but do not damage normal cells，which will be new immunotherapeutic strategies for AML.It has been found that monocytic leukemia associated antigen-34（MLAA-34）is upregulated in acute monocytic leukemia cells and is a novel anti-apoptotic factor related closely to acute monocytic leukemia.MLAA-34 peptide can induce specific CTL killing activity and has a strong immunogenicity.MLAA-34 is a new promising new target antigen for therapeutic applications in AML. In short，recent advances in immunology and identification of promising leukemia-associated antigens open the possibilities for eradicating minimal residual diseases by antigen-specific immunotherapy after chemotherapy.Such progress will establish immunotherapy as an important armament to combat AML relapse and improve overall survival of AML patients.

acute myeloid leukemia；hematopoietic stem cell transplantation；chimeric antigen receptor T cell；monoclonal antibody；novel bi-specific T-cell engager；acute monocytic leukemia associated antigen-34

R557

A

10.7652/jdyxb201505001

2014-12-13

2015-03-16

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃資助項目（No.2014KTCL03-01，2012KTCL03-11）Supported by the Science and Technology Coordinating Innovative Engineering Project of Shaanxi Province（No.2014KTCL03-01，2012KTCL03-11）

張王剛.E-mail：zhangwanggang2003@yahoo.com

優(yōu)先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150720.1045.002.html（2015-07-20）