脫鎂葉綠酸-a甲酯外接環(huán)的立體選擇性化學(xué)反應(yīng)

張善國(guó)，李彥龍，王進(jìn)軍

(煙臺(tái)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東煙臺(tái)264005)

脫鎂葉綠酸-a甲酯外接環(huán)的立體選擇性化學(xué)反應(yīng)

張善國(guó)，李彥龍，王進(jìn)軍

(煙臺(tái)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東煙臺(tái)264005)

以脫鎂葉綠酸-a甲酯1為起始原料，利用其的五元外接環(huán)的多官能團(tuán)活性反應(yīng)區(qū)域，分別進(jìn)行了羥醛縮合反應(yīng)和還原反應(yīng)，合成出具有差向異構(gòu)特征的葉綠素類(lèi)二氫卟吩衍生物2和3.同時(shí)，提出了相應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，并對(duì)差向異構(gòu)體的立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行討論和表征，解釋和總結(jié)了脫鎂葉綠酸-a甲酯中E-環(huán)化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性.

葉綠素-a;脫鎂葉綠酸;化學(xué)反應(yīng);立體選擇性;反應(yīng)機(jī)理

外接五元環(huán)系部分是葉綠素-a的標(biāo)示性結(jié)構(gòu)，其131-位酮羰基和132-位酯羰基組成了典型的β-酮酯活性反應(yīng)區(qū)域，連接于131-位碳上的氫原子一方面可以作為活潑的羰基α-氫，另外與大環(huán)色基間的共軛關(guān)系使得其質(zhì)子處于類(lèi)似于芐基的化學(xué)環(huán)境中，因而表現(xiàn)出較強(qiáng)的酸性.脫鎂葉綠酸是葉綠素-a的最初降解產(chǎn)物，利用外接環(huán)上的活性反應(yīng)區(qū)域進(jìn)行各種結(jié)構(gòu)修飾是獲取其他葉綠素降解產(chǎn)物的必經(jīng)途徑，也是合成各種新型葉綠素類(lèi)二氫卟吩衍生物的重要方法［1-3］.因此，利用脫鎂葉綠酸外接E-環(huán)的特定結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)和挖掘新的化學(xué)反應(yīng)是葉綠素化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容，在理論研究和實(shí)際應(yīng)用方面均具有非常的意義.

作為天然產(chǎn)物的葉綠素-a的分子中含有3個(gè)手性碳原子，所連接的原子或者原子團(tuán)對(duì)葉綠素衍生物的立體化學(xué)能夠形成程度不同的影響，特別是132-位甲氧甲?；?7-位的甲氧甲酰乙基距離E-環(huán)較近，有時(shí)對(duì)相應(yīng)的反應(yīng)取向甚至起到?jīng)Q定性作用.然而，許多葉綠素衍生物的合成工作都設(shè)法回避立體異構(gòu)體的形成，因此關(guān)于脫鎂葉綠酸的立體化學(xué)研究報(bào)告也相對(duì)較少，為了深層次地了解葉綠素化學(xué)反應(yīng)和合成具有手性特征的新型多取代二氫卟吩衍生物，本研究在前期工作的基礎(chǔ)上［4-9］，以脫鎂葉綠酸的E-環(huán)反應(yīng)作為基點(diǎn)，合成完成具有差向異構(gòu)特征的葉綠素類(lèi)二氫卟吩衍生物的合成.同時(shí)，根據(jù)相應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理和結(jié)構(gòu)表征，對(duì)脫鎂葉綠酸-a甲酯中E-環(huán)化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性進(jìn)行了討論.

在碘素的催化下，脫鎂葉綠酸-a甲酯(1，簡(jiǎn)寫(xiě)為MPa)與多聚甲醛發(fā)生了Blanc親核加成反應(yīng)，生成一對(duì)差向異構(gòu)體132(S)-132-羥甲基脫鎂葉綠酸-a甲酯(2a－b，43%);選用硼氫化鈉作為還原劑，在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中對(duì)起始原料1的外接環(huán)的酮羰基實(shí)施還原，結(jié)果順利地分離出39%的131(S/R)-131-羥基脫鎂葉綠酸-a甲酯(3a－b).為了對(duì)照說(shuō)明脫鎂葉綠酸-a甲酯的立體化學(xué)特性，脫鎂葉綠酸-a甲酯1在乙酸中回流，脫去其132-位酯基而轉(zhuǎn)化成焦脫鎂葉綠酸-a甲酯(4，簡(jiǎn)寫(xiě)為MPPa).合成路線見(jiàn)圖1.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

元素分析用Perkin-Elmer 2400型元素分析儀測(cè)定;紅外光譜用Perkin-Elmer 1730型紅外分光光度儀測(cè)定(KBr壓片法);紫外-可見(jiàn)光光譜用UV-160A型紫外分光光度計(jì)測(cè)定;核磁共振氫譜用Beucker ARX-300型核磁共振儀測(cè)定，內(nèi)標(biāo)為T(mén)MS.脫鎂葉綠酸-a甲酯1按照文獻(xiàn)［10］制備.

圖1 脫鎂葉綠酸的E-環(huán)化學(xué)反應(yīng)及其立體選擇性Fig.1 The chemical reactions on E-ring of pheophorbide and stereo-selectivities

1.2132(S/R)－132－羥甲基脫鎂葉綠酸甲酯(2)的合成

將500 mg MPa 1(0.825 mmol)、250 mg多聚甲醛和150 mg碘素溶解于10 mL二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0 h，加30 mL水和15 mL二氯甲烷分層萃取，有機(jī)相水洗2次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，硅膠柱層析分離(洗脫劑:V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1)，得226 mg墨綠色化合物2a－b(0.355 mmol，43%，a∶b= 20∶19);mp:214～126℃.UV-vis(CH2Cl2)λmax: 413(1.00)，505(0.11)，535(0.08)，610(0.08)，667(0.42)nm;1H NMR(CDCl3)δ:-1.80(br s，1H，NH)，0.02(br s，1H，NH)，1.68(d，J=7.5 Hz，3H，18-CH3)，1.71(t，J=7.6 Hz，3H，8-CH3)，1.98～2.16，2.20～2.34，2.41～2.61(each m，all 4H，17a+17b-H)，3.43，3.56，3.62，3.65，3.72(each s，each 3H，CH3+OCH3)，3.71 (q，J=7.6 Hz，2H，8a-H)，4.43～4.52(m，1H，18-H)，4.68(d，J=8.5 Hz 1H，17-H)，4.90 (br s，2H，132-CH2)，5.52(br s，132-OH)，6.21(d，J=11.6 Hz，cis-3b-H)，6.31(d，J= 17.8 Hz，1H，trans-3b-H)，8.04(dd，J=17.8，11.6 Hz，1H，3a-H)，9.63，9.49，8.63(each s，each 1H，meso-H).2b:δ:-1.72(br s，1H，NH)， 0.02(br s，1H，NH)，1.60(d，J=7.5 Hz，3H，18 -CH3)，1.70(t，J=7.6 Hz，3H，8-CH3)，1.98～2.16，2.20～2.34，2.41～2.61(each m，all 4H，17a+17b-H)，3.26，3.42，3.62，3.64，3.70 (each s，each 3H，CH3+OCH3)，3.71(q，J=7.6 Hz，2H，8a-H)，4.43～4.52(m，1H，18-H)，4.15(d，J=9.0 Hz，1H，17-H)，4.90(br s，2H，132-CH2)，5.33(br s，132-OH)，6.21(d，J= 11.6，1H，cis-3b-H)，6.30(d，J=17.8 Hz，1H，trans-3b-H)，8.00(dd，J=17.8，11.6 Hz，1H，3a-H)，8.61，9.46，9.60(each s，each 1H，meso -H).IR(KBr)ν:3 446(N—H)，2 963(C—H)，1 739～1 689(==CO)，1 672(==CC)，1 541(chlorin skeleton)，1 527，1 458，1 398，1 170，1 068，987 cm-1;EI-MS m/z:637.3(MH+);Anal. calcd for C37H40N4O6:C 69.79，H 6.33，N 8.80; found C 69.69，H 6.10，N 8.98.

1.3 132(S/R)－131－羥基－131－去氧脫鎂葉綠酸甲酯(3)的合成

將280 mg MPa 1(0.462 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，然后加入15 mL甲醇稀釋?zhuān)?℃條件下，緩慢滴加溶解于5 mL甲醇的93 mg硼氫化鈉，室溫避光攪拌反應(yīng)24 h，加入20 mL二氯甲烷和30mL水分層，萃取，有機(jī)相水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離(洗脫劑:V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1)，得112 mg墨綠色固體3a(0.061 mmol)，產(chǎn)率26%和3b(0.031 mmol)，產(chǎn)率13%. 3a:UV-vis(CH2Cl2)λmax:397(1.00)，499 (0.09)，532(0.06)，607(0.05)，653(0.26) nm;1H NMR(CDCl3)δ:-3.24(br s，1H，NH)，-1.27(br s，1H，NH)，1.74(t，J=7.6 Hz，3H，8-CH3)，1.85(d，J=7.2 Hz，3H，18-CH3)，2.02～2.26，2.23～2.32，2.38～2.56，2.58～2.68 (each m，all 4H，17a+17b-H)，3.80(q，J=7.6 Hz，2H，8a-H)，3.36，3.50，3.53，3.60，3.89 (each s，each 3H，OCH3+CH3)，4.39(dd，J= 8.5，2.1 Hz，1H，17-H)，4.58(qd，J=7.4，1.4 Hz，1H，18-H)，6.14(d，J=11.5 Hz，1H，cis-3b-H)，6.31(d，J=17.8 Hz，1H，trans-3b-H)，6.34(d，J=6.7 Hz，1H，132-H)，6.71(d，J =6.7 Hz，1H，131-H)，8.17(dd，J=17.8，11.5 Hz，1H，3a-H)，9.85，9.65，8.92(each s，each 1H，meso-H).3b:1H NMR(CDCl3)δ:-3.18(br s，1H，NH)，-1.29(br s，1H，NH)，1.73(t，J= 7.6 Hz，3H，8-CH3)，1.88(d，J=7.2 Hz，3H，18-CH3)，2.02～2.26，2.23～2.32，2.38～2.56，2.58～2.68(each m，all 4H，17a+17b-H)，3.78 (q，J=7.6 Hz，2H，8a-H)，3.10，3.37，3.53，3.58，3.82(each s，each 3H，OCH3+CH3)，4.50 (dd，J=8.5，2.1 Hz，1H，17-H)，4.55(qd，J= 7.3，1.4 Hz，1H，18-H)，6.13(d，J=11.5 Hz，1H，cis-3b-H)，6.31(d，J=17.8 Hz，1H，trans -3b-H)，6.33(s，1H，132-H)，6.61(br s，1H，131-H)，8.16(dd，J=17.8，11.5 Hz，1H，3a-H)，8.91，9.62，9.83(each s，each 1H，meso-H).IR(KBr)ν:3 434(N—H)，2 968(C—H)，1 741～1 701(==CO)，1 663(==CC)，1 527 (chlorin skeleton)，1 521，1 438，1 368，1 174，1 068 cm-1;EI-MS m/z:609.3(MH+);Anal. calcd for C36H40N4O5:C 71.03，H 6.22，N 9.20; found C 71.19，H 6.10，N 9.38.

1.4 焦脫鎂葉綠酸-a甲酯(4)的合成

將1 g脫鎂葉綠酸-a甲酯1(1.649 mmol)用100 mL冰乙酸溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌回流反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，蒸除大部分乙酸后加入100 mL水，用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，有機(jī)相干燥后減壓濃縮，將所得濃縮物通過(guò)硅膠柱層析分離(洗脫劑:V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1)，得到780 mg墨綠色固體2(1.423 mmol)，產(chǎn)率為86%.mp:189～192℃，UV-vis(CHCl3)λmax:346(1.45)，410 (1.00)，508(0.02)，536(0.03)，610(0.03)，670 (0.38)nm;1H NMR(CDCl3)δ:-1.67(br s，1H，NH)，0.48(br s，1H，NH)，1.70(d，J=7.4 Hz，3H，18-CH3)，1.81(t，J=7.5 Hz，3H，8b-CH3)，2.15～2.37，2.40～2.80(each m，all 4H，17a+17b-H)，3.25，3.41，3.68，3.61(each s，each 3H，OCH3+CH3)，3.70(q，J=7.2 Hz，2H，8a-H)，4.18～4.35(m，1H，17-H)4.38～4.52 (m，1H，18-H)，5.11(d，J=20.0 Hz，1H，132-H)，5.27(d，J=20.0 Hz，1H，132-H)，6.18～6.29(m，2H，3b-H)，8.02(m，1H，3a-H)，8.56，9.40，9.52(each s，1H，meso-H).其他的分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［11］一致.

2 結(jié)果與討論

2.1 (焦)脫鎂葉綠酸-a甲酯的立體選擇性化學(xué)反應(yīng)

脫鎂葉綠酸-a甲酯1的外接E-環(huán)中的132-亞甲基受到鄰位2個(gè)羰基的影響而具有很強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)性，除了132-位碳原子以外，其他原子全部以SP2雜化的形式存在，因而具有非常強(qiáng)直的剛性.在碘催化與多聚甲醛的Blanc反應(yīng)中，首先是碘素裂分成碘負(fù)離子促成多聚甲醛的分解，所生成的次碘酸和碘化氫再相互作用回歸成碘和生成一分子水;脫鎂葉綠酸的外接E-環(huán)羰基可以轉(zhuǎn)換成烯醇式1a，然后烯醇碳碳雙鍵可以在二氫卟吩大環(huán)的上下兩面與甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)，進(jìn)而得到差向異構(gòu)體132(S)-132-羥甲基脫鎂葉綠酸甲酯2a及其異構(gòu)體2b.當(dāng)烯醇式雙鍵以a-途徑進(jìn)攻甲醛的時(shí)候，親核加成受到來(lái)自17-位長(zhǎng)鏈酯基的空間位阻;如果從相反的方向以b-途徑進(jìn)行相同的反應(yīng)，17-位的立體效應(yīng)基本影響不到E-環(huán)烯醇對(duì)甲醛的親核進(jìn)攻.由于17-位酯基距離132-位相對(duì)較遠(yuǎn)，其空間效應(yīng)的影響力也非常有限，其差向異構(gòu)體比例僅為20∶19.

當(dāng)MPa與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，可以提供氫負(fù)離子的復(fù)鹽還原劑同樣有2個(gè)取向進(jìn)攻131-位環(huán)酮羰基(圖2中A框).從132-甲氧甲?；∠虻姆捶较蜻M(jìn)入的氫負(fù)離子給出主要產(chǎn)物131(S) -131-羥基脫鎂葉綠酸-a甲酯3a，選擇與酯基相同方向的還原反應(yīng)則生成次要產(chǎn)物131(R)-131-羥基脫鎂葉綠酸-a甲酯3b.硼氫化鈉在還原過(guò)程中可以選擇2個(gè)方向?qū)-環(huán)羰基實(shí)施進(jìn)攻，沿著a-途徑的還原反應(yīng)可以避開(kāi)鄰位甲氧甲酰基的立體排斥，而b-途徑的相同反應(yīng)則遭遇到較大的立體障礙.由于甲氧甲?；徲贓-環(huán)羰基，其空間效應(yīng)對(duì)化學(xué)反應(yīng)的立體選擇起到非常重要的作用，所以后者的產(chǎn)率不足前者的二分之一(圖2). 2

圖2 (焦)脫鎂葉綠酸-a甲酯外接E-環(huán)的立體選擇性反應(yīng)Fig.2 The steroselectivites reactions on the exocyclic E-ring of methyl(pyro)pheophorbide-a

.2差向異構(gòu)體的核磁共振氫譜與其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)

脫鎂葉綠酸-a甲酯1與甲醛的2個(gè)差向異構(gòu)產(chǎn)物的132-位取代基和17-位質(zhì)子的化學(xué)位移表現(xiàn)出明顯的差異，由于處于同側(cè)酯羰基的各向異性的屏蔽作用，使得具有R-構(gòu)型2a的17-位質(zhì)子的吸收信號(hào)低場(chǎng)移動(dòng)至4.68處，2b中相對(duì)應(yīng)的吸收峰則出現(xiàn)在4.15的位置上.2個(gè)異構(gòu)體的132-位羥甲基與偕位酯羰基的距離基本一致，因而二者碳上質(zhì)子的振動(dòng)頻率均在4.90處反映出一個(gè)單寬吸收峰.然而，羥甲基中羥基氫的化學(xué)位移卻相差很大，分別為5.52和5.33.由于脫鎂葉綠酸外接E-環(huán)的特定立體結(jié)構(gòu)，處于132-位上不同取向的羥基與環(huán)上羰基形成氫鍵的能力不同，所以導(dǎo)致質(zhì)子的吸收信號(hào)形成明顯的區(qū)別.外接E-環(huán)羰基的伸展方向并不是完全處于色基的平面上，實(shí)際上是向17-位尾端酯基的伸展方向偏移，所以，對(duì)周?chē)鷼滟|(zhì)子所施加的電子效應(yīng)則有所不同，例如，MPPa 4在132-位上2個(gè)質(zhì)子的氫譜吸收分別為5.27和5.11，化學(xué)位移處于相對(duì)低場(chǎng)的質(zhì)子與132-位碳所形成的化學(xué)鍵的伸展方向指向大環(huán)色基的上方，與E-環(huán)羰基相互平行，其碳氧雙鍵的去屏蔽作用導(dǎo)致2個(gè)偕碳質(zhì)子的核磁振動(dòng)頻率產(chǎn)生差異.2a的132-位羥基空間取向與環(huán)羰基同向，因而可以形成分子內(nèi)氫鍵，而2b中處于相反方向的羥基則距離環(huán)羰基太遠(yuǎn)，所以不能與其建立任何聯(lián)系.當(dāng)氫鍵形成時(shí)，所產(chǎn)生的靜電場(chǎng)將氫原子拉向羰基，同時(shí)將羥基氫氧鍵的電子推向氧原子，結(jié)果使得氫原子周?chē)碾娮釉泼芏冉档停蚨テ帘涡?yīng)增加，其質(zhì)子的化學(xué)位移也向低場(chǎng)推移.

差向異構(gòu)體3a和3b E-環(huán)上的氫質(zhì)子所表現(xiàn)的吸收峰截然不同，3b中處于同一方向的2個(gè)質(zhì)子之間的二面角相對(duì)較小，因此二者之間沒(méi)有形成偶合，其吸收信號(hào)均為一單峰;而3a中處于相反方向的2個(gè)質(zhì)子之間相應(yīng)夾角比較大，其吸收峰裂分為雙重峰，二者之間的偶合常數(shù)為6.7 Hz.

與異構(gòu)體2a－b一樣，3b中處于同一方向的鄰位羥基和酯羰基可以形成氫鍵，而3a的伸向2個(gè)方向的含氧取代基團(tuán)則很難相互作用.氫鍵的建立使得3b羥基氧的周?chē)哂懈嗟碾娮釉泼芏龋蚨湮娮幽芰ο鄬?duì)降低，所以對(duì)應(yīng)的131-位質(zhì)子的化學(xué)位移出現(xiàn)在相對(duì)低場(chǎng);3a的131-位氫原子與環(huán)上酯基處于同側(cè)，碳氧雙鍵的各向異性促成其吸收信號(hào)低場(chǎng)移動(dòng).差向異構(gòu)體3中132-位質(zhì)子所鄰的立體環(huán)境大致相同，因而其化學(xué)位移也基本一致(Δδ= 0.01).3a和3b在7位上的單氫化學(xué)位移也表現(xiàn)出比較大的差異，其Δδ達(dá)到0.21，其原因主要是由于3b的酯羰基受到氫鍵的束縛而具有一定的剛性，而異構(gòu)體3a的酯羰基則能夠自由旋轉(zhuǎn)，因此，前者對(duì)17 -位質(zhì)子的去屏蔽力度要高于后者(圖3).

圖3 葉綠素差向異構(gòu)體的核磁共振氫譜與其立體化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 The1H NMR spectra of chlorophllous epimers and their stereochemical structures

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［10］Smith K M，Bissert G M F，Bushell M J.Partial synthesis of optically pure methyl bacateriophophorbide-a and d from methyl pheophorbide a［J］.J Org Chem，1980，45(11): 2218-2224.

［11］李家柱.具有葉綠素碳架的光動(dòng)力抗癌藥物的合成研究［D］.煙臺(tái):煙臺(tái)大學(xué)，2008.

Stereoselectivitic Chemical Reactions of Methyl Pheophorbide-a ZHANG Shan-guo，LI Yan-long，WANG Jin-jun

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Yantai University，Yantai 264005，China)

Methyl pheophorbide-a 1 is used as starting material.The Aldol reaction and reduction are performed，respectively，by using multi-functional active region on the five-membered exocyclic ring to synthesize chlorophyllous chlorins 2 and 3 with stereo-isomeric feature.The corresponding reaction mechanisms are proposed，and the stereo-structures of epimers are discussed and characterized.The stereoselectivity of chemical reactions on the E-ring of methyl pheophorbide-a is explained and summarized.

chlorophyll-a;pheophorbide;chemical reaction;stereo selectivity;reaction mechanism

O644.1

A

(責(zé)任編輯 周雪瑩)

1004-8820(2015)02-0084-06

10.13951/j.cnki.37-1213/n.2015.02.002

2014-04-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272048);國(guó)家科技部中匈政府間合作項(xiàng)目(2013年).

張善國(guó)(1988-)，男，山東德州人，碩士研究生.

王進(jìn)軍(wjj1955@163.com)，教授，博士，研究方向:有機(jī)合成.