預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期與晚期的復(fù)發(fā)因素研究*

陳柯 田云鴻 劉小紅

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 肝膽外科， 四川 南充 637000)

預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期與晚期的復(fù)發(fā)因素研究*

陳柯 田云鴻 劉小紅

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 肝膽外科， 四川 南充 637000)

目的 探討預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后早期與晚期的復(fù)發(fā)因素。方法 回顧性分析106例肝癌根治性切除患者的臨床病理特征。應(yīng)用單因素及多因素分析預(yù)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 單因素分析提示：年齡大于60歲、腫瘤分型、微血管侵犯和AFP是預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)(<2年)的主要因素；Child分級(jí)、肝硬化、AFP是預(yù)測(cè)術(shù)后晚期復(fù)發(fā)(>5年)的危險(xiǎn)因素；多因素分析提示：腫瘤分型、微血管侵犯是預(yù)測(cè)肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，肝硬化是預(yù)測(cè)術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 腫瘤分型和微血管侵犯可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)，肝硬化可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后晚期復(fù)發(fā)。

肝癌； 手術(shù)； 復(fù)發(fā)

肝癌切除術(shù)是肝癌最有效的治療方法，也被認(rèn)為是肝癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。然而肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者長(zhǎng)期生存的主要原因[3]。本研究回顧性分析106例肝癌切除術(shù)患者臨床病理資料，并應(yīng)用單因素與多因素分析，以探討影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2008年10月～2014年11月，施行肝癌切除術(shù)的106例肝癌患者。平均年齡(62.3±13.8)歲。腫瘤標(biāo)本分為4型：1型為單個(gè)結(jié)節(jié)型；2型為單個(gè)結(jié)節(jié)伴有結(jié)節(jié)外生長(zhǎng)；3型為連續(xù)多個(gè)小結(jié)節(jié)；4型為浸潤(rùn)型[4]。

1.2 復(fù)發(fā)因素分析 記錄并分析患者臨床病理特征，所有患者腫瘤復(fù)發(fā)均經(jīng)彩超、CT及/或MRI確診。術(shù)后均經(jīng)電話或門診隨訪。分析早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)患者的臨床特征，Logistic回歸分析，影響患者早期復(fù)發(fā)的因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行。單因素分析采用卡方檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析模型。Odds ratios (ORs)和95%置信區(qū)間(CI)來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)系的緊密性，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析 在106例患者中有42例患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)(<2年)，單因素分析提示：年齡大于60歲、腫瘤分型、微血管侵犯和AFP是預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主要因素，見表1。

表1 影響肝癌患者早期復(fù)發(fā)的單因素分析

Table 1 Univariate analyses of early recurrence for hepatocellular carcinoma

2.2 影響肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素分析 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)入多因素分析。Logistic回歸分析提示：腫瘤大體分型和微血管侵犯是預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，見表2。

表2 影響肝癌患者早期復(fù)發(fā)的多因素分析

Table 2 Multivariate analyses of early recurrence for hepatocellular carcinoma

影響因素 回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)危險(xiǎn)度95%可信區(qū)間P微血管侵犯1.9531.1745.2531.138～12.419<0.05年齡0.5270.3191.7150.792～3.529>0.05AFP0.4960.3031.6820.894～3.226>0.05腫瘤大體分型2.2571.2732.5581.739～5.822<0.05

2.3 影響肝癌術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的單因素分析 在106例中有24例患者術(shù)后晚期復(fù)發(fā)(>5年)，單因素分析提示：Child分級(jí)、肝硬化、AFP是預(yù)測(cè)患者術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的主要因素，見表3。

表3 影響肝癌患者晚期復(fù)發(fā)的單因素分析

2.4 影響肝癌術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的多因素分析 Logistic回歸分析提示：肝硬化是預(yù)測(cè)患者術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，見表4。

表4 影響肝癌患者晚期復(fù)發(fā)的多因素分析

Table 4 Multivariate analyses of late recurrence for hepatocellular carcinoma

影響因素回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)危險(xiǎn)度95%可信區(qū)間PChild分級(jí)0.5640.3371.7410.782～2.803>0.05AFP0.4250.2831.6930.867～3.219>0.05肝硬化2.2511.0722.3281.735～4.922<0.05

2.5 本組患者的預(yù)后 本組患者術(shù)后1、3、5年總生存率分別是75.4%、61.3%、45.9%；術(shù)后1、3、5年無(wú)瘤生存率分別是65.3%、52.4%、35.8%。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，見圖1。

圖1 總生存時(shí)間與無(wú)瘤生存時(shí)間的生存曲線

Figure 1 Overall and disease-free survival curves

3 討論

原發(fā)性肝癌治愈性的治療方式包括肝移植和肝切除術(shù)。大多數(shù)肝癌不易被早期發(fā)現(xiàn)，以及供肝的嚴(yán)重短缺，均限制了肝移植的開展。因此，肝癌切除術(shù)仍是治療原發(fā)性肝癌的首選方式。隨著外科手術(shù)、麻醉技術(shù)的進(jìn)步，肝癌切除術(shù)常能被較安全的施行，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率明顯降低。

肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，腫瘤的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存時(shí)間。本研究采用的肝癌分型被國(guó)內(nèi)外較多研究引用[6～9]。Tsujita[6]等研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤的大體分型與微血管侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Kwon[8]等研究發(fā)現(xiàn)，肝癌大體分型是預(yù)測(cè)術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。另外，腫瘤的生物學(xué)特征，特別是腫瘤細(xì)胞的分化程度，是預(yù)測(cè)患者預(yù)后重要的指標(biāo)。由于考慮到腫瘤播散，不推薦肝癌術(shù)前針刺活檢[10]，因此在術(shù)前通過臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后患者的預(yù)后具有重要的意義。因此術(shù)前對(duì)肝癌患者進(jìn)行預(yù)后的評(píng)價(jià)，可為患者制定最合適的治療方案提供依據(jù)。

肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)的機(jī)制不同。早期復(fù)發(fā)腫瘤的機(jī)制有：侵襲性腫瘤的血管侵潤(rùn)導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)；肝癌切除術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移。晚期復(fù)發(fā)肝癌往往是在肝臟原有疾病的基礎(chǔ)上，新發(fā)生的腫瘤[11]。本研究中，肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)定義為：肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)、局部或全身性的復(fù)發(fā)，時(shí)間小于2年。晚期復(fù)發(fā)定義為：肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)、局部或全身性的復(fù)發(fā)，時(shí)間大于5年。

近年來(lái)一些學(xué)者針對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及其影響因素進(jìn)行了相關(guān)研究，但對(duì)影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素仍無(wú)定論。Li[11]等研究發(fā)現(xiàn)，女性肝癌患者腫瘤細(xì)胞分化程度較高，預(yù)后較男性肝癌患者好，而AFP對(duì)女性肝癌患者預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，雌激素對(duì)預(yù)防早期肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的保護(hù)作用。Du[12]等研究398例連續(xù)根治性肝癌切除術(shù)患者，術(shù)后1、2、3、4、5年無(wú)瘤生存率分別為：75.5%、58.2%、54.1%、40.5%、28.7%，肝內(nèi)多發(fā)腫瘤和血管侵犯是預(yù)測(cè)術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吲哚菁綠15分鐘滯留率、血漿白蛋白、乙肝E抗原狀況可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后晚期復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌解剖性切除術(shù)對(duì)預(yù)防肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有一定意義[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)：血管侵犯可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)。肝癌的巴塞羅那分期系統(tǒng)將血管侵犯納入其分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臨床治療的選擇有一定的指導(dǎo)意義。Hsieh等[14]研究發(fā)現(xiàn)：存在血管侵犯的肝癌患者行根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高，并建議對(duì)存在血管侵犯的高?；颊咝g(shù)后進(jìn)行密切隨訪并輔助治療。Roayaie等[15]分析165例存在血管侵犯肝癌患者手術(shù)預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后平均生存時(shí)間中3.1個(gè)月，圍手術(shù)期死亡率7.3，術(shù)后5年生存率14%，腫瘤侵犯肝靜脈或下腔靜脈患者手術(shù)后平均生存時(shí)間僅4.7月。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示：腫瘤分型和微血管侵犯可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)，肝硬化可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后晚期復(fù)發(fā)。更多研究還需針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的高危肝癌患者制定最佳的治療方案，以提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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Predictive factors of early and late recurrence in patients with hepatocellular carcinoma

CHEN Ke, TIAN Yunhong, LIU Xiaohong

(DepartmentofHepato-biliarySurgery,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective To identify preoperative predictors of early and late recurrence in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods 106 patients underwent curative hepatic resection for HCC were included. The preoperative predictors of recurrence were analyzed with Univariate and multivariate analysis. Results By univariate analysis, age >60 years, the type of tumor, microvascular invasion and AFP were statistically significantly associated with early recurrence (less than 2 years). Child grade, liver cirrhosis and AFP were statistically significantly associated with late recurrence (more than 5 years) in patients with HCC. By multivariate analysis, the type of tumor and microvascular invasion were independent predictive factors in identifying early recurrence. Liver cirrhosis was independent predictive factors in identifying late recurrence in patients with HCC. Conclusion The type of tumor and microvascular invasion are important elements in identifying early recurrence in patients with HCC. Liver cirrhosis is important elements in identifying late recurrence in patients with HCC.

Hepatocellular carcinoma; Surgery; Recurrence

四川省教育廳科研課題(12ZB042)

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.015

2015-02-28； 編輯： 何興華)