肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后門(mén)靜脈化療療效分析*

譚凱 杜錫林 楊濤 陳安 蔡亮 臧莉 賀小軍 陳亞峰 郝娜

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科， 陜西 西安 710038)

肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后門(mén)靜脈化療療效分析*

譚凱 杜錫林 楊濤 陳安 蔡亮 臧莉 賀小軍 陳亞峰 郝娜

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科， 陜西 西安 710038)

目的 肝癌合并門(mén)靜脈癌栓手術(shù)切除后，對(duì)門(mén)靜脈化療療效進(jìn)行評(píng)估和分析。方法 回顧性分析45例合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌病例資料，根據(jù)術(shù)后治療情況分為門(mén)靜脈化療組(A組)27例，采用手術(shù)切除之后輔以門(mén)靜脈化療術(shù)(PVC)+肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)+微波固化治療術(shù)(PMCT)；非門(mén)靜脈化療組(B組)18例，采用TACE+PMCT治療，比較兩組療效及并發(fā)癥情況。結(jié)果 圍手術(shù)期無(wú)死亡病例，病理檢查均提示為肝細(xì)胞癌，45例患者中36例在后期死于肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。兩組之間生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.988P=0.046)。A組1、3、5年生存率分別是 76.0%、40.0%、20.0%，B組分別是 55.6%、16.7%、5.6%。術(shù)后共實(shí)施PMCT39次，TACE136次，比較兩組中位數(shù)分別為1，1；3，3；平均秩分別為22.52，23.72； 20.74，26.39；P分別為0.748，0.141)。結(jié)論 對(duì)可切除的肝癌合并門(mén)靜脈癌栓實(shí)施肝切除術(shù)為主，術(shù)后輔以PVC+TACE+PMCT療效更好。

肝癌； 門(mén)靜脈癌栓； 門(mén)靜脈化療； 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 微波固化治療術(shù)

在臨床肝癌確診時(shí)大多已發(fā)展至中晚期，僅20%～30%患者適合手術(shù)切除。肝癌合并門(mén)靜脈癌栓(PVTT)，如果未行治療，中位生存期約2.7～4.0個(gè)月[1]。對(duì)肝癌的處理強(qiáng)調(diào)綜合治療，多位研究者已經(jīng)證實(shí)對(duì)符合手術(shù)切除的PVTT患者實(shí)施手術(shù)為主，輔以門(mén)靜脈化療術(shù)(PVC)+經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)等綜合治療，取得一定的療效[2～6]。本文對(duì)我院45例合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌病例資料進(jìn)行回顧分析，旨在為臨床研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2006年11月～2011年7月住院治療的45例肝癌+門(mén)靜脈癌栓切除術(shù)的病例資料，平均年齡(23～70)(50.9±10.7)歲，男38例，女7例，無(wú)肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及周?chē)K器浸潤(rùn)，無(wú)其他臟器腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移，無(wú)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管-肝細(xì)胞混合癌、特殊病理肝癌，無(wú)術(shù)后服用索拉菲尼，病例均有乙肝肝硬化基礎(chǔ)病史。術(shù)前CTP肝功能分級(jí)均為A級(jí)，一般健康狀態(tài)評(píng)分(PS)均≤1分，86.7%的患者吲哚氰綠15分鐘潴留率ICG-R15<10%，其余為10%≤ICG R15≤20%。45例患者分為門(mén)靜脈化療組(A組)27例，采用手術(shù)切除之后輔以PVC+TACE+微波固化治療術(shù)(PMCT)治療；非門(mén)靜脈化療組(B組)18例，采用TACE+PMCT治療，兩組病例資料比較，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

注：①Fisher確切概率計(jì)算

1.2 方法 A組患者手術(shù)切除后采用門(mén)靜脈化療術(shù)(PVC)+肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)[7]+微波固化治療(PMCT)等綜合治療；B組則采用TACE和PMCT治療。每月復(fù)查一次CT、超聲造影、MRI等。持續(xù)6個(gè)月后，病情穩(wěn)定則改為2～3個(gè)月進(jìn)行一次，具體的視復(fù)查情況決定。隨訪(fǎng)直至病人死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或R×C表的χ2檢驗(yàn)，F(xiàn)isher確切概率法比較兩組的病例資料。用Kaplan-Meier法計(jì)算各組病人的生存率，Log-rank法比較兩組的生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期無(wú)死亡病例。其中43例獲得完整隨訪(fǎng)資料，到截止日期(2013年7月)有3例仍存活外，其余均死亡。45例患者中36例死于肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致器官功能衰竭，其中22例為肝內(nèi)，10例為肺部轉(zhuǎn)移，5例至其他部位。術(shù)后病理檢查均提示為肝細(xì)胞癌(HCC)，Edmondson分級(jí)：Ⅰ級(jí)1例、Ⅱ級(jí)31例、Ⅲ級(jí)41例、Ⅳ級(jí)1例。癌栓分型合并機(jī)化型6例。術(shù)后共實(shí)施PMCT 39次，平均0.87次/人，TACE 136次，平均3.0次/人。

2.2 PVC相應(yīng)并發(fā)癥 化療泵：導(dǎo)管阻塞3例(11.1%)，導(dǎo)管脫位2例(7.4%)，活動(dòng)不適7例(25.9%)，無(wú)異物引起的感染。1例更換泵體及位置，4例患者在治療第3年后，病情穩(wěn)定，未提示復(fù)發(fā)跡象，取出泵體?；煟合婪磻?yīng)最為常見(jiàn)，肝轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng)較少發(fā)生，無(wú)化療藥物滲漏引起的皮膚損害。門(mén)靜脈化療組術(shù)后復(fù)查無(wú)門(mén)靜脈主干及一級(jí)分支癌栓復(fù)發(fā)，非門(mén)靜脈化療組有48%復(fù)發(fā)。

2.3 兩組病例資料比較 性別、年齡、肝功能儲(chǔ)備、Edmondson病理分級(jí)、甲胎蛋白、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、門(mén)靜脈癌栓位置、肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中術(shù)后輸血、術(shù)后PMCT次數(shù)及TACE次數(shù)在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，見(jiàn)表1)。兩組之間生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.988P=0.046)。門(mén)靜脈化療組1、3、5年生存率分別是76.0%、40.0%、20.0%，非門(mén)靜脈化療組分別是55.6%、16.7%、5.6%，見(jiàn)圖1。

3 討論

肝癌合并門(mén)靜脈癌栓屬于晚期肝癌，手術(shù)難以達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)。肝細(xì)胞癌供血特點(diǎn)，多位研究者已經(jīng)在動(dòng)物模型以及臨床病例上證實(shí)肝癌的中心以肝動(dòng)脈供血為主，而腫瘤周邊部分以及纖維包膜上、包膜外浸潤(rùn)的癌組織、子灶、門(mén)靜脈癌栓等以門(mén)靜脈供血為主。手術(shù)操作引起癌細(xì)胞脫落，轉(zhuǎn)移。針對(duì)腫瘤行TACE治療，部分細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)升高，促使周邊微血管生長(zhǎng)，腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲能力增強(qiáng)。因此術(shù)后僅行TACE，難以達(dá)到有效的栓塞范圍[2,8,9]。

圖1 兩組患者術(shù)后生存率

Figure 1 Survival rate after operation

歐美對(duì)肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的治療態(tài)度比較保守，我國(guó)較為積極。對(duì)于肝癌合并門(mén)靜脈癌栓，手術(shù)切除輔以門(mén)靜脈區(qū)域化療，我國(guó)研究較多，日本主要采用以5-Fu為主的TACE治療[1]。術(shù)后預(yù)后，彭寶崗[10]發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合TACE 1年、3年、5年生存率分別為50.9%、33.8%、21.5%，單純手術(shù)治療生存率分別為33.3%、17.0%、8.5%。李強(qiáng)[3]報(bào)道手術(shù)聯(lián)合TACE+PVC術(shù)后1年、3年、5年無(wú)瘤生存率分別是74.4%、46.1%、11.5%，而手術(shù)聯(lián)合TACE分別是62.3%、23.7%、4%。樊嘉[4]發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合TACE+PVC治療，術(shù)后1年、3年、5年生存率分別是82.8%、48.8%、41.3%，而僅手術(shù)切除后分別為53.9%、26.9%、16.6%。陳哲宇[11]發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合PVC治療腫瘤復(fù)發(fā)率1年、3年、5年分別是52.6%、100%、100%。黎洪浩[5]報(bào)道手術(shù)聯(lián)合TACE+PVC 治療1年、2年、3年生存率為69.2%、51.3%、30.8%。結(jié)果差異較大，考慮與各個(gè)中心采用的化療方案、藥物劑量、化療注藥方式等有關(guān)。門(mén)靜脈癌栓位置亦是影響預(yù)后的重要因素，陳孝平[12]認(rèn)為肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈一級(jí)分支癌栓單純術(shù)后1年、3年、5年生存率為58.7%、22.7%、18.1%，合并主干癌栓的則為20.4%、5.7%、0%。遠(yuǎn)期預(yù)后較差，主要原因仍然是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。部分病人術(shù)后服用索拉菲尼，預(yù)后效果更佳，有部分病人使用腫瘤基因靶點(diǎn)敏感化療藥物，其效果有待病例資料增多后進(jìn)一步分析。

與介入科收治的不能切除的腫瘤門(mén)靜脈置泵不同，其將導(dǎo)管置入腫瘤所居肝段、肝葉的位置。外科肉眼所見(jiàn)腫瘤已切除，化療主要針對(duì)控制殘肝腫瘤的發(fā)生，因此化療盡量能覆蓋殘肝，借助B超、造影等辦法，控制導(dǎo)管尖端的位置，避免其進(jìn)入單個(gè)肝段血管。

復(fù)查未發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈化療組術(shù)后癌栓復(fù)發(fā)，而非門(mén)靜脈化療組有48%的復(fù)發(fā)率，門(mén)靜脈癌栓堵塞肝臟血供，影響肝功能，進(jìn)一步引起門(mén)靜脈壓力升高，致難治性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、胃腸道淤血水腫加重等多種并發(fā)癥。彭寶崗[2]報(bào)道合并門(mén)靜脈癌栓的病人多數(shù)最終在確診后3個(gè)月內(nèi)可能因肝功能衰竭或上消化道大出血死亡。

在治療期間，規(guī)律的用肝素鈉沖管，導(dǎo)管一般未發(fā)生堵塞，發(fā)生堵塞病例依從性較差，未規(guī)律沖管。導(dǎo)管脫位與患者較大活動(dòng)動(dòng)作有關(guān)。置泵初期，考慮盡量減少體內(nèi)異物留置，導(dǎo)管留置較短，術(shù)后病人有彎腰、背伸、轉(zhuǎn)身不適，之后長(zhǎng)度保證腹腔內(nèi)固定點(diǎn)至泵體大于15cm，術(shù)后病人未訴相應(yīng)不適，注意導(dǎo)管不要扭轉(zhuǎn)，靜脈置入端需固定牢固，以免患者體位變化時(shí)引起導(dǎo)管尖端位置改變。操作規(guī)范，準(zhǔn)確，無(wú)異物置入體內(nèi)引起的感染，未出現(xiàn)藥物滲漏引起的皮膚損害。

術(shù)后PMCT、TACE次數(shù)在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(中位數(shù)分別為1，1；3，3；P值分別為：0.748，0.141)。臨床見(jiàn)門(mén)靜脈化療組TACE治療后，腫瘤病情較非門(mén)靜脈化療組穩(wěn)定，治療頻率相對(duì)較長(zhǎng)。非門(mén)靜脈化療組平均秩分別為(23.72, 26.39)較門(mén)靜脈化療組(22.52，20.74)更大，表示其接受的PMCT、TACE次數(shù)更多，提示門(mén)靜脈化療有效。肝癌術(shù)后一般沿著切緣附近復(fù)發(fā)，尤其在巨大肝癌術(shù)后更為明顯，適合PMCT的機(jī)會(huì)不多，平均0.87次/人。

癌栓在手術(shù)切取過(guò)程中，尤其是癌栓含機(jī)化型，由于刮吸、掏挖、鉗夾等方式可明顯損傷門(mén)靜脈內(nèi)膜，術(shù)后極易形成栓子。肝素可阻止癌細(xì)胞與纖維蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并能誘導(dǎo)NK細(xì)胞的產(chǎn)生進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，因此術(shù)后肝素的應(yīng)用，有效的防止了門(mén)靜脈栓子形成。因?yàn)楦嗡啬茏柚拱┘?xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮，可起到抑制瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。呂修臣[13]發(fā)現(xiàn)通過(guò)門(mén)靜脈化療基礎(chǔ)上注入中藥，并取得一定的療效。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)可切除的肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者，應(yīng)實(shí)施肝切除術(shù)為主并術(shù)后輔以PVC+TACE+PMCT綜合治療，其效果更好。經(jīng)皮下埋置式門(mén)靜脈化療泵行化療術(shù)治療，創(chuàng)傷較小、操作方便、患者依從性較好，可在門(mén)診完成，應(yīng)在臨床推廣應(yīng)用。

[1]Masami Minagawa. Masatoshi Makuuchi.Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(47): 7561-7567.

[2]彭寶崗,羅時(shí)敏,梁力建,等.肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓的外科治療[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2002,22(9):527-529.

[3]Q. Li, J. Wang, Y. Sun,etal. Efficacy of Postoperative Transarterial Chemoembolization and Portal Vein Chemotherapy for Patients with Hepatocellular Carcinoma Complicated by Portal Vein Tumor Thrombosis-a Randomized Study[J]. World J Surg, 2006, 30: 2004-2011.

[4]樊嘉,吳志全,周儉,等.肝細(xì)胞癌伴門(mén)靜脈癌栓不同治療方法的比較[J].中華腫瘤雜志,2000,22(3):247-249.

[5]黎洪浩,陳積圣,李海剛.非規(guī)則性肝切除及癌栓取除術(shù)治療肝癌合并門(mén)靜脈癌栓[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2000,20(12):729-730.

[6]杜錫林,宋暖,楊濤,等.微波固化術(shù)結(jié)合肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈雙化療對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌治療的臨床研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床,2011,15(6):526-529.

[7]譚凱,杜錫林,楊濤,等.手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、微波固化聯(lián)合門(mén)靜脈化療對(duì)肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效分析[J].中華肝膽外科雜志,2014,20(4):253-257.

[8]楊紅春,李永,馬海.TP、VEGF在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及與肝癌血管生成的相關(guān)性研究[J].西部醫(yī)學(xué), 2012,24 (7): 1265-1267.

[9]童穎,楊甲梅. 原發(fā)性肝癌的門(mén)靜脈化療進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2005,25 (2):116-118.

[10] Peng BG,He Q,Li JP,etal. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg.2009,198(3):313-318.

[11] 陳哲宇,盧武勝,嚴(yán)律南. 肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后兩種治療方式比較[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2012,19(3):252-255.

[12] Chen XP,Qiu FZ,Wu ZD,etal. Effects of location and extension of portal vein tumor thrombus on long-term outcomes of surgical treatment for hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol,2006,13(7):940-946.

[13] 呂修臣.中西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌并門(mén)靜脈癌栓69例臨床觀(guān)察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(21):3163-3167.

The efficacy of portal vein chemotherapy on patients with liver cancer complicated with portal vein tumor thrombus undergoing hepatectomy

TAN Kai, DU Xilin,YANG Tao,etal

(DepartmentofGeneralSurgery,TangduHospitalAffiliatedtotheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710038)

Objective To evaluate the efficacy of portal vein chemotherapy in patients with liver cancer complicated with portal vein tumor thrombus (PVTT) underwent hepatectomy. Methods Data of 45 cases were retrospectively studied, which were divided into Group PVC and Group Non-PVC according to postoperative further diverse managements. Group PVC (27 cases) accepted portal vein chemotherapy (PVC)+transcatheter arterial chemoembolization (TACE)+percutaneous microwave coagulation therapy (PMCT). Group Non-PVC (18 cases) was treated with TACE +PMCT. Results All cases were hepatocellular carcinoma(HCC) confirmed by pathological examination without mortality during peri-operation. 36 cases died of recurrence and metastasis of HCC forward. There was statistical significance in cumulative survival rate of the two groups (χ2=3.988;P=0.046). 1y, 3y and 5y survival was 76.0%, 40.0% and 20.0% in Group PVC, 55.6%, 16.7%, 5.6% in Group Non-PVC respectively. 39 PMCT and 136 TACE of Group PVC and Group Non-PVC were performed after operation. Conclusion PVC+TACE+PMCT can get obvious effect on resectable liver cancer complicated with tumor thombi in portal vein after operation.

Liver cancer; Portal vein tumor thrombus; Portal vein chemotherapy; Transcatheter arterial chemoembolization; Percutaneous microwave coagulation therapy

國(guó)家自然科學(xué)基金(81172287);陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014k11-03-03-01)。

杜錫林，《西部醫(yī)學(xué)》編委，E-mail:dxlin0705@163.com

R 657.3

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.009

2015-02-06； 編輯： 陳舟貴)