右美托咪定對老年頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術患者腦損傷的影響

周 南，金 強，高明濤，周 錦，張鐵錚

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，遼寧沈陽 110016

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術后常見并發(fā)癥，這不僅因該病老年患者居多，還與術中阻斷和開放頸內(nèi)動脈等操作引發(fā)的血流動力學劇烈波動、血管痙攣和缺血-再灌注損傷，以及炎性介質(zhì)的釋放密切相關。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是高選擇性的α2腎上腺素受體激動藥，國內(nèi)應用適應證為“用于全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜”，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感和降低手術應激反應等作用。近年來研究顯示，該藥還對實驗動物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護作用［1-2］，且可改善重癥監(jiān)護室機械通氣患者的認知功能［3］。本文選擇沈陽軍區(qū)總醫(yī)院2013年8月至2014年10月在全麻下行頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術的患者40例，通過觀察其對血流動力學、S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)蛋白的影響。并應用簡易智能量表(mini mental state examination，MMSE)進行評分［4］，探討該藥對老年頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術患者腦損傷的影響是否改善術后認知功能?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組患者40例，其中男性21例，女性19例;年齡65～75歲;體重52～73 kg;美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級［5］Ⅱ～Ⅲ級;初中以上文化水平，術前MMSE評分＞23分，且以往均未接受過類似心理學測試。按隨機數(shù)字表法均分為Dex組(D組)和對照組(C組)，每組各20例。排除標準:長期服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、酗酒者;嚴重的視力和聽力障礙者;術后因主觀原因不能完成MMSE評分者;明確的精神心理疾病者;嚴重系統(tǒng)疾病者;嚴重高血壓、明顯心動過緩者。2組患者性別、年齡、身高、體重、ASA分級、頸內(nèi)動脈阻斷時間和手術時間差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較(±s)

表1 2組患者一般資料比較(±s)

組別 男性(例)女性(例)年齡(歲)身高(cm) 體重(kg)ASA分級(例)Ⅱ級 Ⅲ級頸內(nèi)動脈阻斷時間(min)手術時間(min)C組 9 11 52.2±6.1 164.2±9.3 61.5±8.3 16 4 25.2±6.5184.2±29.1 D組 12 8 51.5±8.6 163.8±10.1 63.2±10.1 17 3 26.8±5.2 179.1±30.5

1.2 麻醉方法 按照擇期手術患者標準進行術前準備，均不使用術前藥物。患者入手術室后建立靜脈通路，連接Datex-Ohmeda多功能監(jiān)護儀(美國GE公司)。局麻下行橈動脈穿刺置管和手術對側頸內(nèi)靜脈逆行穿刺置管，監(jiān)測連續(xù)動脈血壓、心電圖、脈搏氧飽和度以及腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。并于30 min內(nèi)輸注乳酸林格液 8～10 ml/kg。D組于麻醉誘導前15 min內(nèi)靜脈泵注負荷劑量 0.004%Dex 1 μg/kg，然后以0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵注至手術結束前30 min;C組應用等容量生理鹽水代替Dex。麻醉誘導依次靜注咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼 1 μg/kg、丙泊酚 1.0 ～ 1.5 mg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg，待BIS≤50后，經(jīng)可視喉鏡行氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，并調(diào)整呼吸機參數(shù)(潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比1：2，保持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg)。麻醉維持采用吸入1.5% ～2.0%七氟烷、靜脈持續(xù)泵注瑞芬太尼0.2 μg/(kg·h)和丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，并維持BIS在45～60之間，按需靜注羅庫溴銨保持患者無體動。術畢拔出氣管導管轉送患者至神經(jīng)外科監(jiān)護室。

1.3 觀察指標 記錄入手術室(T0)、麻醉誘導前(T1)、氣管插管前(T2)、氣管插管后(T3)、切皮前(T4)、切皮后(T5)、氣管拔管前(T6)和氣管拔管后(T7)平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)和心率(HR);計算應用負荷劑量Dex、氣管插管、切皮和氣管拔管等重要刺激前后MAP和HR的變化幅度［(T1-T0)/T0、(T3-T2)/T2、(T5-T4)/T4、(T7-T6)/T6］，作為術中血流動力學是否穩(wěn)定的指標。于患者入手術室、術畢和術后1 d各時點，取對側頸內(nèi)靜脈球部血樣3 ml，靜置分離血清，3 000 r/min離心10 min，取上清液于-70℃冰箱凍存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附方法(美國Biokey公司試劑盒)檢測血清S100β和NSE蛋白濃度。記錄術前1 d，術后1、3和7 d的MMSE評分，評測患者認知功能。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血流動力學指標 2組T0時點和(T1-T0)/T0的MAP和HR差異無統(tǒng)計學意義，表明負荷計量的Dex對循環(huán)無明顯作用。D組(T3-T2)/T2、(T5-T4)/T4、(T7-T6)/T6的MAP和HR，均明顯小于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明Dex可明顯減輕氣管插管、切皮和氣管拔管等重要手術刺激引發(fā)的血壓升高和心率增快，有利于保障術中血流動力學的穩(wěn)定。見表2。

表2 2組患者血流動力學指標(±s)

表2 2組患者血流動力學指標(±s)

注:與C組比較，a P＜0.05。

(T1-T0)/T0(%)(T3-T2)/T2(%)(T7-T6)/T6(%)(T5-T4)/T4(%)組別 例數(shù)MAP HR C組 20 99.1±18.1 69.1±9.9 1.0±0.2 1.5±0.2 14.1±2.9 16.0±4.2 10.2±5.3 9.5±4.1 11.2±4.4 13.1±4 T0 MAP(mmHg)HR(次/min)MAP HR MAP HR MAP HR.9 D組 20 95.7±16.3 71.0±7.6 1.2±0.2 1.7±0.1 5.2±3.2a 4.9±2.3a 6.2±1.1a 4.9±1.0a 5.1±1.6a 4.6±1.6a

2.2 腦損傷標志物指標 2組頸靜脈竇血清S100β和NSE蛋白水平，術前差異無統(tǒng)計學意義;2組術畢和術后1 d均明顯高于術前，且C組明顯高于D組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者S100β和NSE蛋白水平的變化(μg/L，±s)

表3 2組患者S100β和NSE蛋白水平的變化(μg/L，±s)

注:2組S100β和NSE蛋白水平，與入手術室比較，a P＜0.05;與術畢比較，b P＜0.05;D組與C組比較，c P＜0.05。

組別 例數(shù) 指標 入手術室(μg/L) 術畢(μg/L) 術后1 d(μg/L)C組 20 S100β 0.28±0.16 1.75±1.23a 0.93± 0.51ab NSE 9.23±2.40 16.85±5.93a 23.81 ±12.10ab D組 20 S100β 0.34±0.23 0.98±0.76ac 0.67± 0.31abc NSE 10.10±3.47 13.37±2.50ac 17.00± 6.40abc

2.3 認知功能指標 采用MMSE評分，2組術前1 d比較，差異無統(tǒng)計學意義;2組術后1、3和7 d均明顯低于術前1 d，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。D組在手術后1、3和7 d各時點MMSE評分雖然數(shù)值均高于C組，但差異均無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組患者MMSE評分的變化(±s)

表4 2組患者MMSE評分的變化(±s)

注:2組患者MMSE評分與術前1 d比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 術前1 d 術后1 d 術后3 d 術后7 d C組 20 27.5±1.6 23.3±1.8a 22.4±1.9a 21.5±2.1a D組 20 27.1±1.3 24.1±1.9a 23.5±1.7a 22.5±2.3a

3 討論

POCD是老年患者常見的術后心理學并發(fā)癥，好發(fā)于65歲以上行長時間大手術術后患者。一項基于多中心、大樣本的研究顯示，非心臟大手術后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率高達25.8%［6］。POCD發(fā)病機制目前尚未明確，但與高齡、應激、創(chuàng)傷、疼痛、腦血管微栓子、低氧血癥、過度通氣和術后炎癥反應等因素有關［6-7］。頸動脈內(nèi)膜剝脫手術是臨床上外科治療動脈粥樣硬化性頸動脈狹窄的常用方法。由于頸內(nèi)動脈的阻斷、開放和粥樣斑塊內(nèi)膜的剝脫，造成不同程度的缺血-再灌注損傷、腦血管微栓子栓塞損傷和炎性損傷。同時，患者多為高齡并伴高血壓、高血脂、糖尿病和心臟疾病者，術中極易出現(xiàn)血流動力學的劇烈波動，因此，此類患者更易出現(xiàn)腦損傷和POCD。

既往，臨床上多采用頸動脈轉流、淺低溫、血液稀釋等方法減輕腦損傷的發(fā)生，但效果并不理想且可能伴發(fā)心律失常等并發(fā)癥。Dex是新型的高選擇性α2受體激動藥，通過作用于藍斑核發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、降低應激反應等作用，臨床上主要作為輔助藥物用于手術麻醉。近期研究顯示，Dex還通過抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡等途徑對實驗動物發(fā)揮腦保護作用［8］，且可有效預防術后譫妄的發(fā)生［9］。因此，本研究將Dex用于頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術中，觀察其對老年患者腦損傷和POCD的影響。

S100β是S100家族成員之一，是星形膠質(zhì)細胞的特異性蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞內(nèi)。NSE是參與糖酵解的關鍵酶，主要分布于中樞神經(jīng)細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞胞漿。正常情況下，體液內(nèi)S100β和NSE蛋白含量很低。而腦損傷發(fā)生時，二者隨著神經(jīng)元的破壞而進入腦脊液，之后經(jīng)受損的血腦屏障大量入血。因此，S100β和NSE蛋白分別作為膠質(zhì)細胞和神經(jīng)細胞的損傷標志物，其血清濃度不僅代表腦損傷的嚴重程度，也可作為評價POCD和神經(jīng)系統(tǒng)預后的良好指標［10-11］。本研究直接抽取頸靜脈球血樣，比外周血和動脈血更能反應腦損傷的嚴重程度。結果顯示，2組術畢和術后1 d的S100β和NSE蛋白均明顯高于術前，且對照組明顯高于Dex組，表明老年患者頸動脈內(nèi)膜剝脫術后發(fā)生了不同程度的腦損傷，而Dex對此具有明顯的腦保護作用。筆者分析其腦保護作用與以下因素有關:(1)Dex組患者氣管插管、切皮和氣管拔管等重要手術刺激前后的血壓升高和心率增快幅度明顯低于對照組，減少了血流動力學波動引起的腦內(nèi)微血栓栓塞和缺血-再灌注損傷的發(fā)生;(2)Dex不僅不降低腦損傷區(qū)域附近組織氧分壓［12］，反而具有降低腦代謝率和優(yōu)化腦血流/腦代謝比值，進而改善腦的氧供需平衡作用［13］;(3)Dex具有抗應激和抗炎性介質(zhì)分泌作用，可減弱創(chuàng)傷性炎性反應綜合征引發(fā)的腦損傷。

因為POCD的發(fā)生與小膠質(zhì)細胞炎癥和海馬區(qū)S100β水平增加有關［14］，所以Dex可能通過降低血漿S100β和NSE蛋白水平，影響頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術患者POCD的發(fā)生。對此，本研究對患者進行了MMSE評分測量。MMSE評分主要包括對記憶力、回憶能力、定向能力、計算力、注意力和語言能力等方面的檢測［15］。為避免“學習效應”，本研究選取術前1 d和術后1、3、7 d 4個時點進行MMSE檢測。結果表明，2組術后1、3和7 d均明顯低于術前1 d。而Dex組在手術后1、3和7 d各時點MMSE評分雖然數(shù)值上均高于C組，但差異均無統(tǒng)計學意義。結果提示，應用負荷劑量 Dex 1 μg/kg，然后以 0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵注仍無法減少此類患者POCD的發(fā)生。其原因考慮與以下因素有關:(1)POCD的發(fā)生是多因素、多途徑、多機制共同作用的結果，腦損傷只是其中一個促發(fā)因素;(2)Dex的應用并未將升高的S100β和NSE蛋白恢復至正常(D組術畢和術后1 d的S100β和NSE蛋白仍明顯高于術前);(3)可能與Dex的應用劑量和給藥方法，以及研究樣本量的不足有關。

綜上所述，Dex有利于維持老年頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫術患者血流動力學穩(wěn)定，降低血清S100β、NSE蛋白水平，但對MMSE評分無明顯影響。

［1］Gul S，Hanci V，Bahadir B，et al.The effectiveness of dexmedetomidine in experimental spinal cord injury compared to methylprednisolone in rats［J］.J Clin Neurosci，2010，17(4):490-494.

［2］Slosberg PS.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2009，72(6):648-649.

［3］Pandharipande PP，Pun BT，Herr DL，et al.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients:the MENDS randomized controlled trial［J］.JAMA，2007，298(22):2644-2653.

［4］Folstein MF，F(xiàn)olstein SE，McHugh PR.“Mini-mental state”.A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician［J］.J Psychiatr Res，1975，12(3):189-198.

［5］Protopapa KL，Simpson JC，Smith NC，et al.Development and validation of the Surgical Outcome Risk Tool(SORT)［J］.Br J Surg，2014，101(13):1774-1783.

［6］Moller JT，Cluitmans P，Rasmussen LS，et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study.ISPOCD investigators.International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction［J］.Lancet，1998，351(9106):857-861.

［7］Monk TG，Price CC.Postoperative cognitive disorders［J］.Curr Opin Crit Care，2011，17(4):376-381.

［8］李愛梅，石翊颯.鹽酸右美托咪啶在神經(jīng)外科麻醉的應用進展［J］.國際麻醉學與復蘇雜志，2013，34(3):256-259.

［9］Zhang H，Lu Y，Liu M，et al.Strategies for prevention of postoperative delirium:a systematic review and meta-analysis of randomized trials［J］.Crit Care，2013，17(2):R47.

［10］Li YC，Xi CH，An YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100β concentrations-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2012，56(5):595-600.

［11］Gu XH，Zhang G，Zhang XQ，et al.Clinical values of detection of serum levels of S100B and NSE in diagnosis of brain injuries at early period after cardiopulmonary bypass［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2007，87(14):975-977.

［12］Drummond JC，Sturaitis MK.Brain tissue oxygenation during dexmedetomidine administration in surgical patients with neurovascular injuries［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2010，22(4):336-341.

［13］Drummond JC，Dao AV，Roth DM，et al.Effect of dexmedetomidine on cerebral blood flow velocity，cerebral metabolic rate，and carbon dioxide response in normal humans［J］.Anesthesiology，2008，108(2):225-232.

［14］Cao XZ，Ma H，Wang JK，et al.Postoperative cognitive deficits and neuroinflammation in the hippocampus triggered by surgical trauma are exacerbated in aged rats［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34(8):1426-1432.

［15］Pendlebury ST，Markwick A，de Jager CA，et al.Differences in cognitive profile between TIA，stroke and elderly memory research subjects:a comparison of the MMSE and MoCA［J］.Cerebrovasc Dis，2012，34(1):48-54.