艾普拉唑腸溶片治療十二指腸潰瘍安全性和有效性的臨床研究

吳海恩 尹合坤 李啟祥

十二指腸潰瘍是由于多種因素引起的十二指腸黏膜層和肌層的缺損，是臨床上的一種常見病，主要表現(xiàn)為上腹痛[1-2]，也可表現(xiàn)為僅在饑餓時(shí)隱痛不適，典型者表現(xiàn)為輕度或中度劍突下持續(xù)性疼痛，可被抑酸劑或進(jìn)食緩解。其主要病因?yàn)槲杆岱置谶^多、十二指腸黏膜防御機(jī)制減弱及幽門螺桿菌感染等[3-4]。臨床上主要用H2受體拮抗劑（H2-RA）及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）來治療十二指腸潰瘍，其他藥物如黏膜保護(hù)劑及胃腸動(dòng)力藥。艾普拉唑是新一代的質(zhì)子泵抑制劑，研究稱其能有效提高十二指腸潰瘍患者的潰瘍愈合率及癥狀改善率[5-6]。為觀察該藥的臨床療效及不良反應(yīng)，本院2012年1-12月采用艾普拉唑治療31例十二指腸潰瘍患者，并與奧美拉唑治療的31例十二指腸潰瘍患者進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1-12月在本院確診為活動(dòng)性十二指腸潰瘍的62例患者作為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡18周歲以上；（2）用藥前3 d經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)為活動(dòng)性十二指腸潰瘍患者；（3）自愿參加本次研究并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）惡性潰瘍和未能排除惡變可能的潰瘍；（2）有明確的降低胃酸的手術(shù)史或食管或胃手術(shù)史；（3）食管胃底靜脈曲張，卓-艾綜合征，有嚴(yán)重并發(fā)癥，如幽門梗阻者；（4）食管潰瘍、糜爛，有消化道其他嚴(yán)重疾??；（5）有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病患者；（6）懷孕或哺乳期婦女；（7）試驗(yàn)期間需合用規(guī)定外的抗?jié)兯幬镎?；?）對(duì)艾普拉唑及苯并咪唑類有過敏和特異質(zhì)反應(yīng)者；（9）試驗(yàn)前3個(gè)月參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；（10）酗酒、有藥癮或有其他不宜進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)者[7-8]。將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各31例。兩組患者的平均年齡、性別構(gòu)成、Hp陽(yáng)性患者比例等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 觀察組采用艾普拉唑腸溶片（生產(chǎn)廠家：廣東珠海麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070256）治療，5 mg/片，用藥方法：（1）Hp陰性患者，每日晨起空腹吞服（不可咀嚼），5 mg/次，1次/d，療程為4周[9]；（2）Hp陽(yáng)性患者，第1~7天，艾普拉唑腸溶片+2種幽門螺桿菌根除用抗生素（可選用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮和四環(huán)素），2次/d，早晚餐前服用艾普拉唑腸溶片，5 mg/次；第8~28天，服用艾普拉唑腸溶片，5 mg/次，1次/d，療程為4周。

1.2.2 對(duì)照組 對(duì)照組采用奧美拉唑治療，用藥方法：（1）Hp陰性患者，每日晨起空腹吞服，20 mg/次，1次/d，療程為4周；（2）Hp陽(yáng)性患者，第1~7天，奧美拉唑+2種幽門螺桿菌根除用抗生素（可選用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮和四環(huán)素），2次/d，早晚餐前服用奧美拉唑，20 mg/次；第8~28天，服用奧美拉唑腸溶片，20 mg/次，1次/d，療程為4周[10]。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行三大常規(guī)、血生化、心電圖檢查，記錄有關(guān)臨床癥狀及體征：腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心嘔吐、燒灼感等；重點(diǎn)記錄腹痛、燒灼感、反酸消失時(shí)間。治療前和療程結(jié)束后進(jìn)行胃鏡檢查，治療前胃鏡檢查時(shí)進(jìn)行快速尿素酶試驗(yàn)。待療程結(jié)束后，對(duì)Hp陽(yáng)性的患者再次進(jìn)行快速尿素酶試驗(yàn)。在治療期間隨時(shí)記錄并處理不良事件，治療前及療程結(jié)束后各進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)不良事件進(jìn)行判斷分析，觀察有無(wú)頭暈頭痛、肝功能異常、皮疹、口干等不良反應(yīng)發(fā)生[11]。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)治療后患者胃鏡下潰瘍愈合情況進(jìn)行分析，愈合（S1）：潰瘍消失，仍有炎癥；痊愈（S2）：潰瘍及周圍炎癥全部消失；有效：潰瘍縮小50%或以上；無(wú)效：潰瘍縮小不及50%[12]。愈合率=（S1例數(shù)+S2例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腹痛、燒灼感、反酸消失時(shí)間比較 結(jié)果顯示，觀察組患者用藥后的腹痛、燒灼感、反酸消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者腹痛、燒灼感、反酸消失時(shí)間比較（x-±s） h

2.2 兩組患者治療后2周末臨床癥狀消失情況比較 觀察組患者治療2周末臨床癥狀消失率為80.65%，明顯高于對(duì)照組的54.84%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后2周末臨床癥狀消失情況比較

2.3 兩組患者治療后潰瘍愈合率比較 觀察組患者治療4周末潰瘍愈合率為96.77%，明顯高于對(duì)照組的74.19%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后潰瘍愈合情況比較 例（%）

2.4 兩組患者Hp根除率比較 兩組患者的Hp根除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者Hp根除率比較

2.5 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

十二指腸潰瘍多發(fā)生在十二指腸球部（占95%），以前壁居多，其次為后壁、下壁、上壁[13-14]。男性發(fā)病率明顯高于女性，與生活及飲食不規(guī)律、工作及外界壓力、吸煙、飲酒以及精神心理因素密切相關(guān)。十二指腸潰瘍的病因主要與胃酸分泌過多、胃黏膜保護(hù)作用減弱和Hp感染密切相關(guān)[15]。十二指腸潰瘍的發(fā)病機(jī)制中，胃酸分泌過程起重要作用，胃酸分泌增多時(shí)，十二指腸球部被過度酸化，使十二指腸球部?jī)?nèi)出現(xiàn)胃上皮化生灶，為Hp從胃竇黏膜移植十二指腸球部創(chuàng)造條件，Hp在球部生存繁殖而發(fā)生急性十二指腸炎，在其他致潰瘍因素的誘導(dǎo)下發(fā)生潰瘍[16]。因此，抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、抗Hp治療為本病治療的重點(diǎn)。

目前質(zhì)子泵抑制劑是胃相關(guān)疾病特別是消化性潰瘍治療中最有效的一類藥物[17-18]。艾普拉唑是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，與其他的PPI具有相同的作用機(jī)制，在體外無(wú)活性，經(jīng)小腸吸收后選擇性地進(jìn)入壁細(xì)胞，在氫離子的影響下轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+/K+-ATP酶的巰基形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆性抑制H+/K+-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用[19-20]。但在苯丙咪唑上用吡咯環(huán)取代了氫，在吡啶環(huán)上用氫取代了甲基，使艾普拉唑具有獨(dú)特的藥理特性[21-22]：（1）半衰期較長(zhǎng)，全天維持較高的抑酸水平，胃pH值>4的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，減少夜間酸突破的現(xiàn)象。（2）療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19代謝多態(tài)性影響，個(gè)體差異小[23-26]。（3）在所有的PPI中等效劑量更小，安全性更高。臨床藥效學(xué)也證明，與奧美拉唑等PPI相比，艾普拉唑的抑酸作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，停藥后仍能發(fā)揮持久的抑酸效果[27-28]。但艾普拉唑也存在一定不良反應(yīng)，主要包括腹瀉、頭痛頭暈、ALT/AST升高等，一般程度較輕，未經(jīng)治療可自行恢復(fù)[29]。

陳斌鳴等[30]研究表明，艾普拉唑組和奧美拉唑組的Hp根除率分別為92%、78%；潰瘍愈合率分別為96%、90%；治療1周癥狀緩解率分別為92.3%、86.8%（上腹痛），89.7%、73.3%（反酸），88.9%、75.0%（燒灼感）；兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。他認(rèn)為艾普拉唑較奧美拉唑等傳統(tǒng)PPI藥物療效好，艾普拉唑+阿莫西林+克林霉素三聯(lián)療法是根除Hp的理想方案。艾普拉唑臨床協(xié)作組[31]研究表明，不同劑量艾普拉唑和奧美拉唑均可快速緩解患者腹痛、燒灼感、反酸、惡心嘔吐、噯氣、腹脹等臨床癥狀，4周末綜合癥狀改善顯效率和有效率、單一癥狀改善有效率在各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2周和4周潰瘍愈合率在艾普拉唑低劑量組分別為72.88%和86.44%，中劑量組分別為86.21%和93.10%，高劑量組分別為76.27%和86.44%，奧美拉唑組分別為72.88%和89.83%，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不良反應(yīng)主要為腹瀉、微量蛋白尿、頭痛、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高等，四組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。他們認(rèn)為三種劑量艾普拉唑腸溶片均能快速緩解十二指腸潰瘍患者的臨床癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合，且安全有效，但療效與劑量無(wú)明顯相關(guān)性。艾普拉唑臨床協(xié)作組[32]研究表明，艾普拉唑組和奧美拉唑組2周潰瘍愈合率分別為77.88%和75%；4周愈合率分別為93.03%和90.85%，兩組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組同一代謝型之間以及組內(nèi)不同代謝型之間的4周潰瘍?nèi)示鶡o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；艾普拉唑組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.46%，對(duì)照組為11.52%，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。他們認(rèn)為艾普拉唑腸溶片能安全、有效地治療十二指腸潰瘍，且不受CYP2C19代謝型的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者用藥后的腹痛、燒灼感、反酸消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療2周末臨床癥狀消失率為80.65%，明顯高于對(duì)照組的54.84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療4周末潰瘍愈合率為96.77%，明顯高于對(duì)照組的74.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療結(jié)束時(shí)，兩組患者的Hp根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這充分證明艾普拉唑能夠有效抑制胃酸分泌，促進(jìn)潰瘍面的愈合，且服用安全性高，與文獻(xiàn)[33]的研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，艾普拉唑腸溶片治療十二指腸潰瘍的療效及安全性均值得肯定，能有效改善十二指腸潰瘍患者的臨床癥狀，提高潰瘍愈合率與癥狀消失率，其療效確切，安全性高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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