靜脈注射亞甲藍(lán)在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)治療中的應(yīng)用*

許楠 劉新杰 劉春紅 張鵬彥 周冬仙 張桂英

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是腎功能衰竭的常見并發(fā)癥，近年來其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。治療方法主要包括內(nèi)科藥物治療及手術(shù)治療。藥物治療主要為骨化三醇沖擊療法，但易復(fù)發(fā)[1]。外科手術(shù)則是治療SHPT最有效的方式，術(shù)式包括甲狀旁腺全切、次全切除術(shù)等[2]。如何準(zhǔn)確地進(jìn)行甲狀旁腺的定位是該類手術(shù)成功的關(guān)鍵所在，對(duì)于旁腺的術(shù)前定位B超及核素掃描起到一定作用同時(shí)具有其局限性，而目前旁腺的術(shù)中定位缺乏行之有效的方法，尤其對(duì)于一些體積較小的、被脂肪組織包繞的、植入于甲狀腺真被膜下的以及異位的增生旁腺。本院從2014年1-12月，采用術(shù)中靜脈注射亞甲藍(lán)（Methylene blue infusion，MBI）結(jié)合術(shù)前B超、核素掃描定位診斷和術(shù)中甲狀旁腺激素快速測(cè)定（Intraoperative parathyroid hormone，IOPTH）治療25例SHPT患者，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1-12月共25例在本院行手術(shù)治療的SHPT患者，其中男16例，女9例，年齡29~65歲，平均（42.14±10.56）歲。25例均行血液透析，透析時(shí)間12~150個(gè)月，平均（54.15±36.76）個(gè)月，臨床表現(xiàn)骨疼痛、乏力、皮膚瘙癢、軟組織鈣化、骨質(zhì)疏松等。

1.2 術(shù)前檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查：25例SHPT術(shù)前PTH 560~5000 pg/mL， 平 均（2016.84±1124.50）pg/mL， 血 鈣1.88~2.80 mmol/L，平均（2.39±0.21）mmol/L，血磷 1.02~4.28 mmol/L， 平 均（2.61±0.59）mmol/L， 尿 素 氮 8.1~44.03 mmol/L，平均（21.70±7.7）mmol/L，肌酐243~1735 μmol/L，平均（1016.72±318.36）μmol/L。

影像學(xué)檢查：25例均行高頻超聲甲狀旁腺檢查，發(fā)現(xiàn)旁腺腫物影4例有1個(gè)、7例有2個(gè)、6例有3個(gè)、3例有4個(gè)、5例陰性，檢出率80%，腫物陰影最大直徑約3.2 cm。25例均行ECT定位檢查，顯示甲狀旁腺功能亢進(jìn)12例，其中8例顯示1個(gè)旁腺亢進(jìn)，4例顯示2個(gè)，檢出率48%。

1.3 手術(shù)指征 適應(yīng)證：（1）血甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平長(zhǎng)期>500 pg/mL，伴有鈣磷代謝明顯紊亂者；（2）有明顯骨痛皮膚瘙癢血管鈣化等臨床癥狀者；（3）內(nèi)科沖擊治療失敗者。手術(shù)禁忌證：（1）心肺功能不能耐受全麻者；（2）嚴(yán)重貧血或嚴(yán)重出凝血功能異常者；（3）接受精神類藥物治療者。

1.4 治療方式及手術(shù)方法 亞甲藍(lán)染色定位：手術(shù)前配制亞甲藍(lán)溶液（5%葡萄糖注射液500 mL中按5 mg/kg加入1%亞甲藍(lán)），麻醉前30 min由外周靜脈快速滴注，全組患者均進(jìn)行靜脈注射亞甲藍(lán)染色定位。

本組病例均采用甲狀旁腺全切加前臂自體移植術(shù)式，由同組醫(yī)生完成，均在全麻氣管插管下行雙側(cè)頸部探查，術(shù)中精細(xì)化操作，注意藍(lán)染旁腺位置及程度。明確甲狀旁腺部位后行甲狀旁腺全切，切除順序自下而上、由大至小進(jìn)行，術(shù)中常規(guī)行冰凍切片病理檢查證實(shí)所切除組織是否為甲狀旁腺。切取非結(jié)節(jié)狀增生改變旁腺的一部分（約30 mg），切成組織屑，移植于前臂皮下。

1.5 術(shù)后處理 術(shù)后按甲狀腺外科護(hù)理常規(guī)觀察護(hù)理。術(shù)后第1天查PTH、電解質(zhì)。術(shù)后靜脈補(bǔ)充鈣劑，具體以0.9%氯化鈉溶液100 mL配10%葡萄糖酸鈣40~60 mL（速度為1~2 mg元素鈣/kg·h）靜滴，待胃腸道功能恢復(fù)后改用口服鈣爾奇（碳酸鈣D3片，含鈣劑約1.2~2.4 g/d），同時(shí)加用羅蓋全（骨化三醇膠丸0.25~0.5 μg/d）。期間患者如有肢體、面部麻木等癥狀及時(shí)復(fù)查電解質(zhì)了解血鈣水平，增加補(bǔ)鈣劑量，最多靜脈補(bǔ)鈣16 g/d。同時(shí)注意保護(hù)血管，預(yù)防靜脈炎。定期監(jiān)測(cè)血鈣，綜合運(yùn)用高鈣透析、靜脈結(jié)合口服補(bǔ)鈣、口服骨化三醇等治療方法，待穩(wěn)定在2.2 mmol/L后逐漸減靜脈補(bǔ)鈣量，漸過渡到以口服為主的補(bǔ)鈣方式，術(shù)后1周內(nèi)以無肝素透析為主。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)中精細(xì)化操作，借助亞甲藍(lán)染色對(duì)比探查并明確甲狀旁腺部位，該組病例甲狀旁腺多數(shù)位于甲狀腺側(cè)葉后緣上中三分之一交界處，下甲狀旁腺均位于甲狀腺下極下緣。25例患者經(jīng)手術(shù)切除甲狀旁腺總數(shù)為101枚，24例發(fā)現(xiàn)4枚增生旁腺，1例患者存在5枚增生旁腺，其中1枚為上縱隔異位旁腺。病理均證實(shí)為甲狀旁腺增生，旁腺形態(tài)多為橢圓形，部分呈結(jié)節(jié)狀改變。旁腺大小0.8~3.6 cm，平均（2.42±1.10）cm。剔除1例異位旁腺患者后，藍(lán)染旁腺比例95.8%（92/96），其中87.5%（21/24）為4枚均染色，8.3%（2/24）2例患者為3枚旁腺染色，4.2%（1/24）為2枚染色。術(shù)中觀察增生旁腺染色程度表現(xiàn)為深藍(lán)色及淺藍(lán)色，其中染深藍(lán)色比例為80.4%（74/92）；增生旁腺染色狀態(tài)可見全染色及部分染色，其中部分染色比例為39.1%（36/92）。24例手術(shù)時(shí)間為35.0~52.0 min，平均（43.0±5.2）min。術(shù)前靜滴亞甲藍(lán)10~15 min后，92.0%（23/25）的患者出現(xiàn)不同程度的末梢血氧飽和度（SpO2）監(jiān)測(cè)值降低，波動(dòng)范圍約75%~85%，亞甲藍(lán)靜滴結(jié)束后SpO2均恢復(fù)至正常水平。術(shù)后無1例患者出現(xiàn)明顯定向障礙、反應(yīng)遲鈍、意識(shí)錯(cuò)亂等癥狀，未見患者有明顯皮膚、鞏膜等藍(lán)染情況。

術(shù)后患者關(guān)節(jié)疼痛、乏力、皮膚瘙癢得到明顯改善，隨訪至術(shù)后6個(gè)月時(shí)上述癥狀緩解率分別為92.0%（23/25）、84.0%（21/25）、76.0%（19/25），25例患者經(jīng)術(shù)后靜脈及口服補(bǔ)鈣治療，均未發(fā)生嚴(yán)重低血鈣癥狀。術(shù)后PTH顯著降低，術(shù)后血鈣、血磷水平逐漸降低，隨訪至術(shù)后6個(gè)月，術(shù)前術(shù)后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1（剔除1例存在5枚增生旁腺患者）。

表1 24例患者手術(shù)前后血PTH、Ca、P濃度變化比較（x-±s）

3 討論

亞甲藍(lán)是一種安全有效的染色劑，在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)中應(yīng)用廣泛[3]。1971年Dudley[4]首次報(bào)道術(shù)前靜脈滴注亞甲藍(lán)成功用于定位甲狀旁腺，并且未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)，亞甲藍(lán)的作用及安全性逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，越來越多的個(gè)案報(bào)道展示亞甲藍(lán)靜脈注射在原發(fā)性甲狀旁腺切除術(shù)中定位旁腺的作用，但目前靜脈注射亞甲藍(lán)在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)中的應(yīng)用卻鮮有報(bào)道[5-6]。本文回顧性分析了25例應(yīng)用靜脈注射亞甲藍(lán)作為指示劑進(jìn)行手術(shù)治療的SHPT患者，利用亞甲藍(lán)對(duì)于甲狀旁腺的正顯影功能其進(jìn)行定位，手術(shù)治療后療效明顯，療效確切，與筆者前期研究結(jié)果相似[7]。

本組繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者甲狀旁腺染色率為95.8%，明顯高于術(shù)前彩超及核素掃描對(duì)甲狀旁腺的檢出率，接近于國外報(bào)道等應(yīng)用亞甲藍(lán)對(duì)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)增生旁腺的染色率97%~100%[6-8]。高于Bewick等[9]報(bào)道的78.6%染色率，可能因后者應(yīng)用亞甲藍(lán)濃度3.5 mg/kg低于前兩者有關(guān)。本組中36枚出現(xiàn)增生旁腺部分藍(lán)染，該類旁腺外觀多呈結(jié)節(jié)狀增生，旁腺內(nèi)部不均勻增生，可能是造成亞甲藍(lán)分布不均現(xiàn)象的原因。18枚旁腺呈現(xiàn)淺藍(lán)色，多為上旁腺，除位置因素外，靜脈輸注亞甲藍(lán)的速度及時(shí)間也是造成其淺染色的原因[10]。本組中共有4枚增生旁腺未染色，均為上旁腺，分析原因?yàn)樯吓韵俣辔挥诩谞钕偕蠘O背側(cè)，該處組織間隙較甲狀腺下極小，受甲狀腺腺體壓迫明顯，致使上極旁腺血供相對(duì)減弱，進(jìn)而影響亞甲藍(lán)的攝入。

文獻(xiàn)[11]報(bào)道亞甲藍(lán)用于甲狀腺旁腺染色的經(jīng)典劑量為7.5 mg/kg，也有學(xué)者認(rèn)為5 mg/kg也可達(dá)到效果。UK英國國家毒物信息服務(wù)（UK National Poison Information Service）則推薦應(yīng)用劑量為4 mg/kg以下，主要考慮到亞甲藍(lán)可能存在的毒副作用[12]。國外有個(gè)案報(bào)道稱亞甲藍(lán)可能引發(fā)5-羥色胺綜合征，表現(xiàn)為定向障礙、反應(yīng)遲鈍、意識(shí)錯(cuò)亂等，但Shopes等[5]回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用亞甲藍(lán)后出現(xiàn)該類毒副作用的患者多數(shù)正在接受精神類藥物治療，原因是由于亞甲藍(lán)的化學(xué)構(gòu)造和酚噻嗪類藥物的三環(huán)支架結(jié)構(gòu)類似，可能與5-羥色胺能類藥物發(fā)生交互作用。因此FDA建議避免將亞甲藍(lán)與5-羥色胺能類藥物合用。另外，Schirmer等[13]報(bào)道亞甲藍(lán)用量超過7 mg/kg，可出現(xiàn)明顯胃腸道副作用。本組25例患者僅1例出現(xiàn)術(shù)后眩暈癥狀，術(shù)后3 d自行緩解，未出現(xiàn)明顯胃腸道副作用病例。本組病例均在麻醉插管前30 min開始滴注亞甲藍(lán)，觀察在患者清醒狀態(tài)下有無頭暈、目眩、發(fā)熱等癥狀，有助于提前預(yù)測(cè)和避免嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生。為避免可能增加的藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)，本組患者治療均采用5 mg/kg，術(shù)前30 min靜脈滴注，旁腺染色率高，且未見明顯眩暈、發(fā)熱等不良反應(yīng)。Robert等[14]報(bào)道120例亞甲藍(lán)靜脈注射病例，亦未見明顯副作用發(fā)生。另外，本組患者術(shù)后第2天均行常規(guī)血透，血透可加快血液中亞甲藍(lán)的清除，也是發(fā)生副作用的原因之一。

亞甲藍(lán)應(yīng)用于縱隔內(nèi)異位旁腺探查術(shù)時(shí)，利于異位旁腺的快速定位，減少周圍組織損傷以及縮短手術(shù)時(shí)間。本組中1例患者術(shù)前核素掃描未提示異位旁腺，PTH為2702.0 pg/mL，術(shù)中切除4枚增生旁腺后10 min復(fù)查IOPTH為1399.0 pg/mL，因PTH未降至目標(biāo)水平，再次仔細(xì)探查雙側(cè)甲狀腺背側(cè)，未見藍(lán)染組織，考慮存在非甲狀腺區(qū)異位的額外旁腺可能，因此未行進(jìn)一步手術(shù)。術(shù)后復(fù)查核素掃描，見胸骨后旁腺增生影像，遂行胸骨切開異位旁腺探查術(shù)，因核素掃描及CT均未能準(zhǔn)確定位異位旁腺位置，術(shù)前仍靜脈注射亞甲藍(lán)，術(shù)中探查于上縱隔左頭臂靜脈后方，左頸總動(dòng)脈與頭臂干夾角處見一藍(lán)染腫物，仔細(xì)分離見該腫物橢圓形，包膜完整，部分藍(lán)染，冰凍病理證實(shí)為增生的甲狀旁腺，切除后10 min PTH降至317.0 pg/mL，術(shù)后第1天復(fù)測(cè)PTH降至13.19 pg/mL。Adachi等[15]也曾報(bào)道在靜脈亞甲藍(lán)靜脈定位的幫助下完成了胸腔鏡下縱隔異位甲狀旁腺切除術(shù)，并指出亞甲藍(lán)定位效果確切，可減小術(shù)中損傷，縮短手術(shù)時(shí)間。

綜上所述，靜脈注射亞甲藍(lán)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)中快速定位增生旁腺的一種安全、有效且經(jīng)濟(jì)的方法，同時(shí)對(duì)于異位旁腺手術(shù)探查及切除也有較好的定位指引作用，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。另外其他的旁腺定位方法，例如甲狀腺下靜脈注射小劑量亞甲藍(lán)染色以及納米炭負(fù)顯影功能對(duì)甲狀旁腺定位的效果和作用有待于進(jìn)一步探討。

[1]楊琦，鄒曉春，郭宏國.骨化三醇治療慢性腎衰繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥42例的臨床體會(huì)[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（1）：44.

[2]張凌，閆彩蕓.難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療時(shí)機(jī)選擇[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（2）：131-133.

[3]吳耀忠，黃天斌，黃超.亞甲藍(lán)染色在乳腺癌前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（4）：52-53.

[4] Dudley N E.Methylene blue for rapid identification of the parathyroids[J].Br Med J，1971，18，3（5776）：680-681.

[5] Shopes E，Gerard W，Baughman J.Methylene blue encephalopathy： a case report and review of published cases[J].AANA J，2013，81（3）：215-221.

[6] Patel H P，Chadwick D R，Harrison B J，et al.Systematic review of intravenous methylene blue in parathyroid surgery[J].Br J Surg，2012，99（10）：1345-1351.

[7]許楠，劉新杰，周冬仙，等.甲狀旁腺全切術(shù)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥35例[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版），2014，35（2）：182-185.

[8] Kuriloff D B，Sanborn K V.Rapid intraoperative localization of parathyroid glands utilizing methylene blue infusion[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2004，131（5）：616-622.

[9] Bewick J， Pfleiderer A.The value and role of low dose methylene blue in the surgical management of hyperparathyroidismc[J].Ann R Coll Surg Engl，2014，96（7）：526-529.

[10] Traynor S，Adams J R，Andersen P，et al.Appropriate timing and velocity of infusion for the selective staining of parathyroid glands by intravenous methylene blue[J].Am J Surg，1998，176（1）：15-17.

[11] Khan M A，North A P，Chadwick D R.Prolonged postoperative altered mental status after methylene blue infusion during parathyroidectomy： a case report and review of the literature[J].Ann R Coll Surg Engl，2007，89（2）：W9-11.

[12] Martindale S J，Stedeford J C.Neurological sequelae following methylene blue injection for parathyroidectomy[J].Anaesthesia，2003，58（10）：1041-1042.

[13] Schirmer R H，Adler H，Pickhardt M，et al.“Lest we forget you—methylene blue…”[J].Neurobiol Aging，2011，32（12）： 2325.e7-16.

[14] Robert J，Delay D，Buhler L，et al.Methylene blue in surgery for primary hyperparathyroidism[J].Ann Endocrinol （Paris），1998，59（1）：23-26.

[15] Adachi Y，Nakamura H，Taniguchi Y，et al.Thoracoscopic resection with intraoperative use of methylene blue to localize mediastinal parathyroid adenomas[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2012，60（3）：168-170.