可溶性纖溶酶原激活物受體在社區(qū)獲得性肺炎中的表達(dá)及臨床意義*

孫遜 朱學(xué)創(chuàng) 郝玉貴 尹超 馬彬 劉思管 程文偉

社區(qū)獲得性肺炎是最常見的感染性疾病，有很高的發(fā)病率和死亡率。在美國(guó)肺炎與流感是第九位的常見死亡原因，2010年約5萬(wàn)人死于肺炎[1]。及時(shí)、有效的抗生素治療能降低發(fā)病率和死亡率，早期的診斷和病情嚴(yán)重程度的評(píng)估對(duì)CAP患者的治療顯得尤為重要。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的可溶形式，在某些感染性疾?。ㄈ缇Y、HIV感染）、腫瘤及一些慢性疾?。ㄈ缒I病、肝病）中，血漿suPAR水平升高。近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿suPAR水平的升高與疾病預(yù)后不良相關(guān)。本研究通過(guò)分析CAP患者血suPAR水平與其他炎癥標(biāo)記物及病情嚴(yán)重程度指標(biāo)的相關(guān)性，評(píng)估suPAR對(duì)CAP患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院急診住院的CAP患者61例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20周歲，符合2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）成人CAP指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<20周歲；患有嚴(yán)重影響短期生存的疾?。ㄈ甾D(zhuǎn)移癌、肝硬化晚期、尿毒癥、難治性心力衰竭等）；患者本人或者代理人不同意參加本研究。另外，選取60例健康體檢者作為對(duì)照組。CAP組與健康對(duì)照組間年齡、性別及既往史等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 CAP診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性；伴或不伴胸痛。（2）發(fā)熱。（3）肺實(shí)變體征和（或）濕啰音。（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。（5）胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤(rùn)性陰影或肺間質(zhì)改變，伴或不伴胸腔積液。以上l~4項(xiàng)中任何一項(xiàng)加第5項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、肺血管炎等，可建立臨床診斷。

1.3 重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；（2）感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）氧合指數(shù)≤250；（3）多肺葉浸潤(rùn)；（4）意識(shí)障礙或定向障礙；（5）氮質(zhì)血癥（BUN≥20 mg/dL）；（6）白細(xì)胞減少（WBC﹤10.0×109/L）；（7）血小板減少；（8）低體溫；（9）低血壓[2]。符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)以上者可診斷為重癥肺炎。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)采集 入選后即刻記錄患者的既往病史、生命體征；采血進(jìn)行血常規(guī)、生化、血?dú)夥治龅瘸Ｒ?guī)檢查，并在入選后24 h進(jìn)行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）和CURB-65評(píng)分。

1.4.2 suPAR的檢測(cè)方法 入選時(shí)取肘靜脈血3 mL，離心分離血清并在-80 ℃低溫冰箱中儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），測(cè)定步驟及判斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行，為避免批間誤差和測(cè)量誤差，以上檢測(cè)均在全部標(biāo)本收集后一次性解凍，成批檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。suPAR與CRP、PCT、CRUB-65、APACHEⅡ評(píng)分及住院時(shí)間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎治療前后及對(duì)照組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 肺炎治療前suPAR、CRP、WBC、及PCT水平均顯著高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；肺炎治療后suPAR、CRP、WBC、及PCT水平較治療前顯著降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

表1 各組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分及血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 重癥肺炎患者6例，非重癥肺炎患者55例，重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分及血suPAR（圖1）、CRP、WBC、PCT水平均顯著高于非重癥肺炎組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

表2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分、suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時(shí)間的相關(guān)性分析 suPAR水平與PCT、C-反應(yīng)蛋白、CURB-65評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及住院時(shí)間呈正相關(guān)（P<0.01），見表3及圖2~6。

圖1 非重癥CAP組與重癥CAP組血漿suPAR水平

圖2 suPAR與住院時(shí)間相關(guān)性分析

圖3 suPAR與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

圖5 suPAR與PCT相關(guān)性分析

表3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時(shí)間相關(guān)性分析

3 討論

圖4 suPAR與APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)性分析

圖6 suPAR與CRP相關(guān)性分析

尿激酶型纖溶酶原激活物受（uPAR）是纖溶系統(tǒng)中的一個(gè)多功能受體，表達(dá)于各種免疫細(xì)胞的表面，反映了機(jī)體免疫系統(tǒng)的活化水平[3]。當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，蛋白酶裂解糖化磷脂酚肌醇使uPAR從細(xì)胞膜表面脫落釋放入外周血循環(huán)或組織液中，即成為suPAR。目前已有多項(xiàng)研究顯示suPAR作為一種新型的炎癥標(biāo)志物在感染的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、嚴(yán)重程度分級(jí)以及指導(dǎo)治療等方面具有一定的價(jià)值。本研究顯示suPAR與其他炎癥標(biāo)志物一樣在CAP組明顯高于對(duì)照組，治療后suPAR明顯降低，血漿suPAR水平與PCT、CPR、住院時(shí)間、APACHEⅡ、CURB65等呈明顯正相關(guān)。筆者認(rèn)為suPAR可以作為診斷及評(píng)價(jià)CAP的一個(gè)新型炎癥標(biāo)記物。

PSI和CURB-65評(píng)分廣泛應(yīng)用于CAP的評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)，有研究顯示二者對(duì)CAP的病情嚴(yán)重性及住院時(shí)間評(píng)估水平相當(dāng)[4-5]。而PSI涉及評(píng)估參數(shù)過(guò)多，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，本研究未采納[6]。APACHE評(píng)分是目前世界各國(guó)ICU采用最廣泛的一種方法。在危重和死亡的患者中，APACHE分值都很高。國(guó)內(nèi)研究顯示CURB-65評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均能夠準(zhǔn)確地反映CAP的嚴(yán)重程度和死亡率[7]。在反應(yīng)病情嚴(yán)重程度的這些指標(biāo)中，本研究顯示在CAP患者中suPAR與APACHEⅡ評(píng)分、CRUB-65評(píng)分、住院時(shí)間均成正相關(guān)，可見suPAR水平可以反映病情嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后。Koch等[8]的研究顯示suPAR水平與APACHEⅡ評(píng)分有較強(qiáng)的相關(guān)性，這一結(jié)果與本研究一致。傳統(tǒng)的炎性標(biāo)記物，如C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞等的檢測(cè)，因簡(jiǎn)便、價(jià)廉，而被臨床廣泛應(yīng)用，但缺乏特異性。近些年來(lái)降鈣素原作為一種新型感染標(biāo)記物，已被臨床認(rèn)可，而本研究顯示CAP患者血漿suPAR水平與PCT水平呈正相關(guān)，且在抗生素治療后，suPAR和PCT水平均明顯降低。suPAR可能會(huì)成為類似PCT的新型標(biāo)記物，判斷病情，指導(dǎo)抗生素治療。

目前關(guān)于suPAR的研究集中于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、膿毒血癥等[9-10]，且顯示了作為新型炎癥標(biāo)記物的價(jià)值，而國(guó)內(nèi)外未見在成人CAP中的研究報(bào)道。有在兒童CAP的研究顯示，其血漿suPAR濃度明顯高于健康個(gè)體，且與C-反應(yīng)蛋白、住院時(shí)間呈正相關(guān)，重癥患兒血漿suPAR水平明顯高于非重癥患兒[11]。Wrotek等[12]對(duì)兒童CAP的研究亦顯示血漿suPAR水平與C-反應(yīng)蛋白、PCT等呈正相關(guān)。這與本研究在成人CAP的研究一致。

本研究顯示肺炎患者血漿suPAR增高，可能由于肺炎患者uPAR在白細(xì)胞中表達(dá)增高。而uPAR表達(dá)增加，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的趨化及滲出，有利于感染的清除。目前已有一些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)間接證明了這一點(diǎn)。在銅綠假單胞菌肺炎動(dòng)物模型中，uPAR基因敲除小鼠與野生小鼠相比，中性粒細(xì)胞的募集能力明顯下降，且uPAR基因敲除的小鼠，肺部中性粒細(xì)胞遷移減少[13-14]。Gyetko等[15]的研究表明細(xì)胞膜表面的uPAR可調(diào)節(jié)抗原致敏引起的淋巴細(xì)胞向肺部的募集。uPAR在白細(xì)胞中表達(dá)增高，uPAR從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液導(dǎo)致suPAR的增高。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)血漿suPAR水平能夠評(píng)估成人CAP的病情嚴(yán)重性，指導(dǎo)抗生素治療。盡管本研究存在樣本量小、未進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析、未進(jìn)行靈敏度及特異度分析的缺點(diǎn)，但本研究提示了suPAR可以作為CAP的炎性標(biāo)記物，與其他標(biāo)記物一起評(píng)估病情，指導(dǎo)診療。在成人CAP中，suPAR的價(jià)值今后尚需大規(guī)模前瞻性研究。

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