依折麥布治療早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者38例療效觀察

劉俊伏，劉爽，代洪燕，趙勇軍

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臨床研究

依折麥布治療早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者38例療效觀察

劉俊伏，劉爽，代洪燕，趙勇軍

目的 觀察依折麥布對早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床療效。方法 選取收治的76例早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化的患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，每組各38例，均予以控制血糖，對照組患者采用辛伐他汀進(jìn)行常規(guī)治療，研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用依折麥布進(jìn)行干預(yù)，觀察2組患者治療前后血脂水平變化，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等,以及血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、冠狀動(dòng)脈鈣化積分(CS)等方面的差異，并對安全性進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果 (1)血脂水平：與治療前比較，2組治療后TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05，P<0.01)，研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)；HDL-C均升高(P<0.05)，但2組無顯著差異(P>0.05)。(2)生化指標(biāo)：與治療前比較，2組治療后SCr、UAER均降低(P<0.05，P<0.01)，且研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)；2組FPG、HbA1c、BUN水平均無明顯變化(P>0.05)。(3)IMT及CS：與治療前比較，治療后2組頸動(dòng)脈IMT及冠狀動(dòng)脈CS均顯著降低(P<0.05，P<0.01)，研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)。(4)不良反應(yīng)：觀察組發(fā)生2例(5.26%)，對照組發(fā)生6例(15.79%)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀可有效減少早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂水平，改善腎功能，穩(wěn)定或者逆轉(zhuǎn)患者的動(dòng)脈粥樣硬化,且安全性良好。

依折麥布；糖尿病腎??；尿白蛋白排泄率；動(dòng)脈粥樣硬化

糖尿病、高血壓以及血脂異常是損害人體血管功能，誘發(fā)人體動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)的三大危險(xiǎn)因素[1]。糖尿病患者常合并動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是急性心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是大多數(shù)心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，血脂異常與動(dòng)脈硬化性疾病有著極其密切的聯(lián)系，合理調(diào)脂治療對改善患者預(yù)后意義重大。國內(nèi)外許多大規(guī)模、多中心、長期的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，在冠心病的一級和二級預(yù)防過程中，采用他汀類藥物進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)脂治療，能夠顯著降低患者并發(fā)心血管事件的幾率[2]。目前有關(guān)輕度血脂異常的早期糖尿病腎病(DN)患者采用依折麥布(一種新型降脂藥物)進(jìn)行治療是否具有良好臨床療效的研究還比較罕見。因此，我院選取收治的38例早期糖尿病腎病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者作為研究對象，使用依折麥布對其進(jìn)行治療，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2013年12月我院收治的76例早期糖尿病腎病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者作為研究對象，糖尿病診斷均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期DN符合Mogenson等[3]診斷標(biāo)準(zhǔn):尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min，均經(jīng)頸動(dòng)脈彩色超聲以及冠狀動(dòng)脈CT檢查證實(shí)合并頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。排除惡性腫瘤、妊娠、心力衰竭、急慢性腎炎、泌尿系感染、酮癥酸中毒及腎毒性藥物使用等引起蛋白尿患者。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為研究組和對照組，每組各38例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓比例等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組基礎(chǔ)臨床資料的比較

1.2 治療方法 2組患者均給予糖尿病飲食、減少蛋白攝入、糖尿病規(guī)范治療和/或常規(guī)降壓藥物治療,待血糖控制良好后進(jìn)入觀察階段，對照組患者采用辛伐他汀進(jìn)行常規(guī)治療，20 mg/d,睡前服用。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用依折麥布[默沙東(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，10 mg/片]進(jìn)行干預(yù)治療，10 mg/d，早飯前服用，每2個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，總療程為10個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 UAER、血肌酐(SCr)等代謝指標(biāo)的檢測： 所有患者入選時(shí)和治療后10個(gè)月，取清晨中段尿樣，使用免疫比濁法測定患者尿液中白蛋白，儀器自動(dòng)計(jì)算UAER。取清晨空腹時(shí)靜脈血5 ml，然后立即測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、SCr、血尿素氮(BUN)等各項(xiàng)代謝指標(biāo)。

1.3.2 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)檢測： 所有患者入選時(shí)以及治療10個(gè)月后均采用ACUSON 128XP/10超聲診斷儀進(jìn)行診斷，探測的頻率為8～12 MHz。從患者頸動(dòng)脈處開始采用縱向掃查法進(jìn)行檢測，依次探測患者兩側(cè)的頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈以及頸總動(dòng)脈。取最大斑塊為觀測目標(biāo)，在縱切面上測量斑塊的最大厚度(Tmax)。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈鈣化積分檢查： 入選時(shí)及治療10個(gè)月后,使用Somatom sensation型64排螺旋CT掃描機(jī)，按照標(biāo)準(zhǔn)的操作程序?qū)颊哌M(jìn)行相應(yīng)的檢查。使用心電圖控R波觸發(fā)單層序列掃描方式進(jìn)行掃描，根據(jù)患者心臟的大小從主動(dòng)脈的根部到心尖部進(jìn)行掃描，整個(gè)掃描過程中叮囑患者屏住呼吸。冠狀動(dòng)脈鈣化灶定義為CT 峰值>130 Hu、面積≥1.0 mm2的病灶。計(jì)算公式:鈣化積分(CS)=鈣化面積×CT峰值系數(shù)(130～199 Hu計(jì)1分;200～299 Hu計(jì)2分;300～399 Hu 為3分;≥400 Hu計(jì)4分)。對CT圖像逐層觀察，獲得符合上述條件的病灶，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)得出鈣化積分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，因鈣化積分CS呈明顯偏態(tài)分布，故采用中位數(shù)比較和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血脂水平變化比較 與治療前比較，2組患者治療后，TG、TC、LDL-C均有降低(對照組：t=3.50、2.88、6.70；研究組：t=2.80、3.52、3.67，P<0.05，P<0.01)，且研究組較對照組降低更明顯(t=1.05、3.71、3.62，P<0.05)；HDL-C均升高(分別為t=2.50、2.62，P<0.05)，但2組相比無差異(t=0.29，P>0.05)。見表2。

表2 2組血脂水平變化比較

注：與治療前比較,aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較,cP<0.05

2.2 FPG、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比較 與治療前比較，2組患者治療10個(gè)月后SCr、UAER水平均降低(對照組：t=3.57、2.99，研究組：t=3.02、2.90，P<0.05，P<0.01)；且研究組較對照組降低更明顯(分別為t=2.00、1.98，P<0.05)。2組FPG、HbA1c、BUN水平無明顯變化(對照組：t=0.97、1.00、0.39，研究組：t=0.81、1.03、0.69，P>0.05)。見表3。

表3 2組FPG 、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比較

注：與治療前比較,aP<0.05,bP<0.01;與對照組治療后比較,cP<0.05

2.3 頸動(dòng)脈IMT及冠狀動(dòng)脈CS變化比較 與治療前比較，2組患者治療后，頸動(dòng)脈IMT及冠狀動(dòng)脈CS均顯著降低(對照組：t=1.69、2.73，研究組：t=2.21、2.67；P<0.05，P<0.01)；且研究組較對照組降低更明顯(t=1.99、2.13，P<0.05)。見表4。

表4 2組頸動(dòng)脈IMT及冠狀動(dòng)脈CS變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05,bP<0.01;與對照組治療后比較,cP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組患者出現(xiàn)頭痛1例、惡心1例；對照組出現(xiàn)頭痛2例、惡心1例、厭食3例。2組均無肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高患者，沒有因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的病例。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.26% vs.15.79%,χ2=1.25，P>0.05)。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能損傷等3個(gè)因素[4]。其中血管內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化主要的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，這主要是因?yàn)檠軆?nèi)皮不僅只是作為覆蓋血管內(nèi)腔的屏障作用，同時(shí)還是人體中主要的內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官[5]。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，動(dòng)脈功能異常、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚以及微量白蛋白尿等作為糖尿病腎病患者的主要臨床表現(xiàn)，對患者病情的判斷具有一定的應(yīng)用價(jià)值[6，7]。

依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑[8]，通過口服進(jìn)入患者體內(nèi)并很快被吸收，在人體中形成依折麥布—葡萄醛苷酸，然后直接作用于人體的小腸細(xì)胞刷狀緣上，特異性結(jié)合于腸黏膜上的Niemann-Pick C1-Lick1(NPC1L1)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制人體對膽固醇的吸收[9]。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)依折麥布治療10個(gè)月后，研究組患者的尿白蛋白排泄率、血肌酐、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以及冠狀動(dòng)脈鈣化積分等均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且研究組上述指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可以看出，對合并動(dòng)脈粥樣硬化的早期糖尿病腎病患者采用依折麥布進(jìn)行治療可以獲得良好的治療效果，阻止或者逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,本研究與相關(guān)報(bào)道一致[10～12]。

在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用初始劑量他汀治療后，許多高膽固醇血癥患者仍不能達(dá)標(biāo)，在他汀類藥物初始劑量的基礎(chǔ)上增加1倍的劑量，其降低LDL-C 水平的療效只增加6%左右，但與他汀治療相關(guān)的不良反應(yīng)，特別是肝毒性和肌病，卻顯著增加，因此這類藥物在降脂治療中仍存在局限性[13]。依折麥布由于減少了膽固醇和相關(guān)植物甾醇的吸收，肝臟膽固酵儲(chǔ)存減少，而膽固醇自血液中清除增加，從而使循環(huán)膽固醇濃度降低。其獨(dú)特的作用機(jī)制與他汀藥物的作用機(jī)制具有互補(bǔ)效應(yīng)，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布在肝臟合成和腸道吸收雙重環(huán)節(jié)降低血脂，并且克服了依折麥布促進(jìn)肝臟合成和他汀類藥物上調(diào)腸道吸收的負(fù)向影響[14]。本研究表明在他汀治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布，可以顯著改善 2 型糖尿病患者的血脂譜而不影響糖代謝，并能減少蛋白尿、抑制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，此外還可增加一氧化氮的生物活性[15～17]，其獲益程度與LDL-C降低幅度相關(guān)[18，19]，本研究結(jié)果還顯示加用依折麥布并沒有進(jìn)一步升高HDL-C水平，其降脂外作用還需要更多的研究證實(shí)。

綜上所述，在應(yīng)用常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布進(jìn)行治療，可以有效降低早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白、血肌酐、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及冠狀動(dòng)脈鈣化積分，穩(wěn)定或者逆轉(zhuǎn)患者的動(dòng)脈粥樣硬化,從而減少糖尿病患者心腦血管疾病的發(fā)生。

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2014-08-05)