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    參麥開肺散治療系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變30例臨床研究

    2015-06-09 12:35:50郭剛李小佼李慧云張海順鐘起誠
    疑難病雜志 2015年11期
    關鍵詞:肺纖維化系統(tǒng)性癥狀

    郭剛,李小佼,李慧云,張海順,鐘起誠

    論著·臨床

    參麥開肺散治療系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變30例臨床研究

    郭剛,李小佼,李慧云,張海順,鐘起誠

    目的 觀察參麥開肺散治療系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變的臨床療效。方法 2010年3月—2014年3月收治系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變患者65例,隨機分為治療組和對照組,治療組33例,對照組32例。2組均給予基礎常規(guī)治療,治療組另給予參麥開肺散,對照組另給予羅紅霉素、乙酰半胱氨酸泡騰片。12周為1個療程。1個療程后觀察2組療效,并檢測2組治療前后中醫(yī)證候積分,6分鐘步行距離(6MWT)、HRCT觀察肺內(nèi)磨玻璃樣病變情況,肺功能[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC]改善情況。結(jié)果 2組實際完成試驗各30例,治療組總有效率為93.33%(28/30)高于對照組的70.00%(21/30),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.455,P<0.05)。與治療前比較,2組治療后中醫(yī)證候積分、6MWT、HRCT觀察肺內(nèi)磨玻璃樣病變情況,肺功能改善均改善(P<0.01或P<0.05),且治療組氣短、咳嗽等中醫(yī)證候積分及肺功能改善優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01或P<0.05)。結(jié)論 參麥開肺散治療系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變療效確切。

    系統(tǒng)性硬化癥;肺間質(zhì)病變;參麥開肺散;中西醫(yī)結(jié)合療法;臨床療效

    系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種皮膚和內(nèi)臟器官的纖維組織增生、硬化,繼而萎縮的全身性自身免疫疾病。目前,SSc的確切病因尚不清楚,可能與遺傳、環(huán)境因素、女性激素、細胞及體液免疫異常等因素有關[1]。本病約90%的患者可以出現(xiàn)肺間質(zhì)病變,臨床最常見的癥狀是勞累后氣短,繼而出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、乏力、活動耐受量減低等,導致出現(xiàn)干咳[2]。隨著病程延長,肺纖維化呈進行性加重,可出現(xiàn)蜂窩肺及肺動脈高壓,成為致死的主要原因。針對這一問題,我院應用參麥開肺散治療SSc肺間質(zhì)病變30例,評價中醫(yī)證候積分,并進行6分鐘步行距離試驗(6 minutes walking test,6MWT),應用高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)觀察肺內(nèi)磨玻璃樣病變情況,并觀察肺功能改善情況,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 收集2010年3月—2014年3月本院風濕免疫科門診患者65例,按照隨機、對照、雙盲的原則分為2組。其中治療組33例,脫落3例,對照組32例,脫落2例,2組按實際完成各30例進行療效統(tǒng)計。治療組及對照組患者均無心、腦、腎等重要臟器病變,治療組和對照組中分別有12例、11例輕度SSc消化道病變癥狀。治療組男3例,女27例;年齡34~57(44.6±6.2)歲;病程0.5~11.0(3.9±1.5)年。對照組男4例,女26例;年齡35~53(43.9±5.8)歲;病程0.4~11.5(3.7±1.6)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,且全部患者及家屬同意并簽署知情同意書。

    1.2 診斷及入選標準

    1.2.1 西醫(yī)診斷標準:SSc診斷參照美國風濕病學會(ARA)1998年標準[3],(1)主要標準:掌指關節(jié)近端的硬皮變化,可累及整個肢體、面部、全身及軀干。(2)次要標準:①手指硬皮病,即上述皮膚改變僅限于手指;② 手指尖有凹陷性瘢痕和指墊消失;③雙肺基底纖維化。凡是符合1項主要標準或2項次要標準可診斷系統(tǒng)性硬化癥,同時有影像學支持肺間質(zhì)纖維化者為系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化。

    1.2.2 中醫(yī)辨證標準:關于系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)肺纖維化氣陰兩虛辨證標準,目前尚無統(tǒng)一標準。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》第二輯[4]及《絡病學》[5]。主證:氣短、咳嗽、咯痰、乏力等;次證:舌黯紅,少津,脈細數(shù)或澀。符合以上主證和次證者即可辨證屬于中醫(yī)“氣陰兩虛”。

    1.2.3 納入標準:(1)所有病例均符合系統(tǒng)性硬化癥診斷標準;(2)中醫(yī)辨證符合氣陰兩虛型;(3)符合系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)改變標準;(4)年齡≥18歲且≤65歲者;(5)無嚴重心臟疾患,患者知情同意,并能自愿應用本藥物治療及接受觀察和治療者。

    1.2.4 排除標準:(1)系統(tǒng)性硬化癥病程在3個月以下;(2)妊娠或哺乳期婦女,以及吸煙、酗酒、過敏體質(zhì)者;(3)有嚴重心、腦、腎等并發(fā)癥及合并其他嚴重原發(fā)病、精神病患者;(4)資料不全或療程內(nèi)不按時服藥者;(5)不符合納入標準者。

    1.3 治療方法 2組均給予系統(tǒng)性硬化癥的基礎治療:潑尼松0.25 mg·kg-1·d-1晨起頓服,1次/d;青霉胺0.125 g/次口服,3次/d;維生素E 0.1 g/次口服,3次/d。治療組:另給予參麥開肺散(河北以嶺醫(yī)院制劑,藥物組成:西洋參、麥冬、丹參、絞股藍、半枝蓮、地龍、杏仁、蘇子)5 g/次口服,3次/d。對照組:另給予羅紅霉素150 mg/次口服,2次/d;乙酰半胱氨酸泡騰片600 mg/次口服,2次/d。2組均12周為1個療程,1個療程后觀察療效。

    1.4 觀察指標 比較2組療效,觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分變化、6MWT,HRCT觀察肺內(nèi)磨玻璃樣病變、肺功能改善情況。2組治療前后分別進行血、尿、便常規(guī)檢查及肝功能、腎功能等的檢查。

    1.5 療效標準 采用尼莫地平評分法進行療效判定[4]。顯效:氣短、咳嗽等癥狀大部分消失,活動能力增強,70%≤相對記分<100%;X線胸片或HRCT異常影像減少,肺功能或其他客觀指標明顯改善。(2)有效:氣短、咳嗽等癥狀減輕,30%≤相對記分<70%;X線胸片或HRCT異常影像改善,肺功能或其他客觀指標改善。(3)無效:氣短、咳嗽等癥狀治療后較少變化或加重,相對記分<30%;X線胸片或HRCT上異常影像增多,特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象,肺功能惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    2 結(jié) 果

    2.1 療效比較 治療組總有效率為93.3%,明顯高于對照組的70.0%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.455,P<0.05)。見表1。

    2.2 中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較,治療組治療后氣短、咳嗽、咯痰、發(fā)紺、乏力等癥狀均明顯改善,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),對照組咯痰、發(fā)紺、乏力等癥狀較治療前改善(P<0.01),且治療組氣短、咳嗽等癥狀較對照組治療后差異有統(tǒng)計學意義(t=11.976、8.832、15.156、2.974、2.680,P<0.01)。見表2。

    表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

    表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

    注:與對照組治療后比較,aP<0.05

    2.3 6MWT及HRCT影像特點比較 治療前,對照組與治療組6MWT比較差異無統(tǒng)計學意義[(345.3±42.7)m vs.(347.2±27.1)m,P>0.05];治療后2組均得到顯著改善,分別為(369.1±43.4)m和(362.1±28.5)m,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(t=2.141、2.075,P<0.05),而2組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.738,P>0.05)。治療前2組HRCT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后治療組磨玻璃樣病變顯著改善(χ2=7.937,P<0.01),且明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.356,P<0.05),而在小葉間隔增厚及蜂窩肺影像表現(xiàn)上2組治療前后均無明顯改善。見表3。

    表3 2組治療前后HRCT觀察肺內(nèi)病變改善情況比較 [例(%)]

    注:與治療前比較,aP<0.05;與對照組治療后比較,bP<0.05

    2.4 肺功能比較 治療前2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組均改善(P<0.01),且治療組的FVC、FEV1、 FEV1/FVC較對照組明顯升高(t=2.741、2.336、2.601,P<0.05)。見表4。

    2.5 不良反應 2組治療前后患者肝、腎功能,血、尿、便常規(guī)無明顯異常,治療期間均無明顯不良反應。

    3 討 論

    SSc女性多見,發(fā)病率約為男性的4倍[6],其病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變,最終導致皮膚硬化、血管缺血。本病臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征[7],除皮膚受累外,肺臟是最常見累及的臟器之一,肺活檢有肺纖維化者高達70%~80%,成為SSc患者最主要死亡原因[8]。臨床常見癥狀是活動后氣短、咳嗽、咯痰、發(fā)紺、乏力等。HRCT可清晰觀察肺間質(zhì)改變的形態(tài)、范圍、程度,以及觀察經(jīng)用藥治療后的肺內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況。

    表4 2組治療前后肺功能改善比較

    注:與對照組治療后比較,aP<0.05

    SSc肺間質(zhì)病變屬中醫(yī)學“肺痹”與“肺痿”范疇?!胺伪浴辈∶滓娪凇秲?nèi)經(jīng)》,為臟腑痹之一,其形成由于外邪未解入里,內(nèi)舍于肺,乃由陽絡(皮毛)而及陰絡(肺絡)的發(fā)展過程。肺痹雖強調(diào)邪實,但正虛也是肺痹形成的另一個方面,陳士鐸在《辨證錄》中指出:“肺痹之成于氣虛,盡人而不知也……肺氣受傷,而風寒濕之邪遂填塞肺竅而成痹矣。”很好地概括了肺痹病因病機三要素,即“肺氣虛、外邪侵襲、肺絡痹阻”?!胺勿簟辈∶紫纫娪趶堉倬啊督饏T要略》,是指肺葉萎弱不用的一種慢性虛損性疾患,多為各種肺系疾患發(fā)展而成,臨床以咳吐濁唾涎沫為主癥。本病多緣于氣陰兩虛,肺熱葉焦,津血不足,失于濡養(yǎng),以致肺葉枯萎[9]。其發(fā)病機制有虛熱、虛寒之分,虛熱多見,患者或素體陽虛,肺氣虛冷,或虛熱肺痿,陰傷及陽,或外邪侵襲,耗氣傷陽,可導致肺氣虛寒,氣不化津,則為痰為涎,膠粘肺絡,虛滯相加,肺痿不用。

    應用絡病理論探討SSc繼發(fā)肺間質(zhì)病變的中醫(yī)病機[10],“氣陰兩虛”是發(fā)病之本,“毒瘀阻絡”為主要病理環(huán)節(jié),“絡息成積”是其主要病理歸轉(zhuǎn),確立“益氣養(yǎng)陰、解毒通絡、化痰消積”的治療大法。研發(fā)參麥開肺散,其藥物由西洋參、麥冬、丹參、絞股藍、半枝蓮、地龍、杏仁、蘇子構(gòu)成,具有益氣養(yǎng)陰、化痰解毒通絡、宣肺理氣等功效。方中西洋參為君藥,可補氣養(yǎng)陰,清火生津。絞股藍、丹參、杏仁為臣藥,可止咳平喘化痰,養(yǎng)血活血通絡,丹參活血涼血,與麥冬同用可有涼營血之功。半枝蓮、麥冬為佐藥,半枝蓮佐絞股藍清熱解毒,化瘀止咳祛痰利尿,麥冬潤肺養(yǎng)陰,清心除煩,適用于肺陰不足有燥熱之證的燥咳痰黏,勞嗽咯血,佐西洋參可補氣養(yǎng)陰潤肺,生津清肺化痰。地龍、蘇子為使藥,地龍清熱平喘利尿,蘇子降氣消痰止喘,可治療肺熱型咳喘。其組方嚴謹,可明顯緩解患者中醫(yī)證候如氣短、咳嗽、咯痰等癥狀,并可補氣生津養(yǎng)陰,調(diào)節(jié)患者免疫功能,改善缺氧狀態(tài),提高生存質(zhì)量。

    本研究結(jié)果顯示,治療組治療后氣短、咳嗽、咯痰、發(fā)紺、乏力等癥狀均較治療前明顯改善,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),對照組咯痰、發(fā)紺、乏力等癥狀較治療前改善(P<0.01),且治療組氣短、咳嗽等癥狀較對照組治療后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后2組6MWT及HRCT均得到顯著改善(P<0.05,P<0.01),而2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后治療組的FVC、FEV1、 FEV1/FVC較對照組明顯升高(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn),治療組中醫(yī)證候積分、6MWT及肺功能的改善均優(yōu)于對照組,說明參麥開肺散對SSc肺間質(zhì)病變治療有效,方中西洋參不僅益氣養(yǎng)陰,還可提高機體免疫力,對改善臨床癥狀恢復肺功能情況起到重要作用。對于合并肺感染者,組方通過補氣生津,清熱平喘消痰,可消除肺內(nèi)炎性表現(xiàn)。對肺HRCT觀察到的肺磨玻璃樣病變,經(jīng)過合理治療,大部分病變可以逆轉(zhuǎn)消失,僅少數(shù)病例遺留纖維化改變。伍婷等[11]觀察參麥開肺散對肺纖維化小鼠膠原生成的影響,研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過參麥開肺散治療后,小鼠肺組織結(jié)構(gòu)趨于正常,肺泡腔增大,肺泡壁變薄,炎性反應減弱,說明參麥開肺散可顯著改善小鼠肺部組織炎性反應及纖維化病變。郭剛等[12]觀察參麥開肺散對NIH/3T3成纖維細胞增殖及膠原合成的影響,研究發(fā)現(xiàn),參麥開肺散組方中西洋參、麥冬、丹參、半枝蓮均有抗氧化作用,對糾正氧化及抗氧化失衡發(fā)揮著抗肺纖維化的作用。Cheresh等[13]研究也發(fā)現(xiàn),氧化及抗氧化一旦失衡,會對肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用。有學者認為丹參的主要成分為丹參多酚酸B,可提高血流速度,減少局部血管痙攣及血管炎性反應所致的繼發(fā)性肺損傷,并可通過抗炎、抑制膠原合成,抗氧化等抑制肺纖維化的發(fā)生,從而有效緩解肺纖維化病變,改善患者臨床癥狀[14]。李小佼等[15]曾對SSc患者治療前后影像對比研究發(fā)現(xiàn),磨玻璃樣病變屬炎性改變,而對于小葉間隔增厚及蜂窩肺等病變,一般屬于不可逆病變,這與國外文獻研究結(jié)果基本一致[16],因此,本研究HRCT觀察肺間質(zhì)病變僅列表提到磨玻璃樣病變治療前后的對照。雖然小葉間隔增厚及蜂窩肺等病變在影像學上沒有明顯變化,但患者經(jīng)過臨床治療后癥狀大有改善。本研究中,對于肺內(nèi)出現(xiàn)的小葉間隔增厚、多灶性肺氣腫,甚至蜂窩肺,2組治療前后變化雖于影像學對比中均不明顯,但臨床癥狀治療組優(yōu)于對照組。

    本結(jié)果表明,參麥開肺散治療SSc肺間質(zhì)病變可顯著改善患者臨床體征,總有效率優(yōu)于對照組,臨床癥狀大為改善,應用過程中血、尿、便常規(guī)及肝腎功能等安全性指標均正常,患者未發(fā)生過敏及臟器損害等嚴重不良反應,表明參麥開肺散在治療SSc肺間質(zhì)病變中安全、有效,有助于提高療效水平,值得推廣應用。

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    2 Iudici M,Cuomo G,Vettori S,et al.Low-dose pulse cyclophosphamide in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD): efficacy of maintenance immunosuppression in responders and non-responders[J].Semin Arthritis Rheum,2015,44(4):437-444.

    3 Masi AT, Rodnan GP, Medsger TA, et al.Preliminary criteria for the classification of systemic (sclcroderma)[J].Arthritis Rheum,1980,23(5):581-590.

    4 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床指導原則[Z],1995:197.

    5 吳以嶺.絡病學[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2006:110.

    6 中華醫(yī)學會風濕病學會.系統(tǒng)性硬化癥診治指南(草案)[J].中華風濕病學雜志,2004 ,8(6):377-379.

    7 Vaz CP,Almeida I,Guedes M,et al.Autologous stem cell transplantation in a patient with severe systemic sclerosis[J].Acta Reumatol Port,2014,39(3):262-264.

    8 鐘南山,劉又寧.呼吸病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:717-719.

    9 郭剛.肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)辨治探析[J].光明中醫(yī),2010,25(10):1753-1754.

    10 吳以嶺.絡病病機特點與病機變化[J].疑難病雜志,2004,3(5):282-284.

    11 伍婷,楚海燕,史穎,等.參麥開肺散對降低肺纖維化小鼠膠原生成的影響[J].風濕病與關節(jié)炎,2014,3(6):19-22, 38.

    12 郭剛,王久存,史穎,等.參麥開肺散對NIH/3T3成纖維細胞增殖及膠原合成的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2015,27(2):24-28.

    13 Cheresh P,Kim SJ,Tulasiram S,et al.Oxidative stress and pulmonary fibrosis[J].Biochimicaet Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease,2013,1832(7):1028-1040.

    14 Lv Z,Xu L.Salvianolic acid B inhibits ERK and p38 MAPK signaling in TGF-β1-Stimulated human hepatic stellate cell line (LX-2) via distinct pathways[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,(6):960128.

    15 李小佼,郭剛,張水艷,等.系統(tǒng)性硬化癥胸部CT診斷價值(60例分析)[J].放射學實踐,2014,29(7):786-790.

    16 Bene MD,Pozzi MR,Rovati L,et al.Autologous fat grafting for scleroderma-induced digital ulcers. An effective technique in patients with systemic sclerosis[J].Handchir Mikrochir Plast Chir,2014,46(4):242-247.

    Clinical study on the treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis byShenmaikaifeipowders

    GUOGang*,LIXiaojiao,LIHuiyun,ZHANGHaishun,ZHONGQicheng.*DepartmentofRheumatismImmunity,YilingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,HebeiProvince,Shijiazhuang050091,China

    Correspondingauthor:LIXiaojiao,E-mail:doctorli128@qq.com

    Objective To observe the clinical effect ofShenmaikaifeipowders for the treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis.Methods From March 2010 to March 2014, 65 patients with systemic sclerosis and pulmonary interstitial lesions were randomly divided into treatment group and control group, 33 cases in treatment group and 32 cases in control group. 2 groups were given conventional therapy, treatment group givenShenmaikaifeipowders, control group given roxithromycin, acetylcysteine effervescent tablets. 12 weeks for 1 course. After a course of treatment, observed the curative effect of the two groups, and detected 2 groups' before and after treatment's TCM syndromes score, 6 minutes walk distance (6MWT), HRCT were used to observe lung ground glass like lesions, pulmonary function [forced vital capacity (FVC), the forced expiratory volume in one second (FEV1), FEV1/FVC] improvement.Results Two groups had 30 cases in each group completed the experiment, treatment group's total effective rate was 93.33% (28/30), which was higher than that of the control group of 70.00% (21/30), the difference was statistically significant (χ2=5.455,P<0.05). Compared with before treatment, after treatment in the two groups, TCM syndrome score, 6MWT, HRCT lungs glass like lesions, pulmonary function improvement were improved (P<0.01 orP<0.05), and in the treatment group, shortness of breath, cough, TCM syndrome score, pulmonary function were better than those of the control group, the differences were statistically significant (P<0.01 orP<0.05).Conclusion Efficacy of theShenmaikaifeipowders for treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis is good.

    Systemic sclerosis; Pulmonary interstitial lung disease;Shenmaikaifeipowders; Integrated traditional Chinese and western medicine; Therapeutic effect

    國家自然科學基金面上項目(No.81270120); 河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目(No.2007140)

    050091 石家莊,河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院風濕免疫科(郭剛、李慧云、張海順、鐘起誠),影像科(李小佼)

    李小佼,E-mail:doctorli128@qq.com

    10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.013

    2015-07-10)

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