微炎性反應(yīng)狀態(tài)與慢性腎臟病的相關(guān)性研究

張雙艷，趙鑫，王梅紅，桑曉紅，李素華

論著·臨床

微炎性反應(yīng)狀態(tài)與慢性腎臟病的相關(guān)性研究

張雙艷，趙鑫，王梅紅，桑曉紅，李素華

目的 探討微炎性反應(yīng)狀態(tài)與慢性腎臟病(CKD)的相關(guān)性。方法 2013年12月—2014年8月調(diào)查新疆墨玉縣維吾爾族人群3 418名，其中CKD患者198例，作為CKD組；健康體檢者1 512名，隨機(jī)抽取194名為健康對照組。對所有的研究對象進(jìn)行常規(guī)體檢、問卷調(diào)查及檢測IL-6、TNF-α、TGF-β、hs-CRP等炎性指標(biāo)。結(jié)果 CKD組體質(zhì)量、腰圍、臀圍、TG、TC、DBP、SBP、BMI均大于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，eGFR低于健康對照組(P<0.05)。CKD組IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。相關(guān)性分析表明，CKD組患者eGFR與IL-6、體質(zhì)量、BMI均呈負(fù)相關(guān)(B=-0.802、-1.540、-3.688，P<0.05)。結(jié)論 hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β等炎性因子可能參與慢性腎臟病的發(fā)生與進(jìn)展，因此臨床中除控制體質(zhì)量、改善代謝、控制血壓，監(jiān)測并減輕患者體內(nèi)微炎性程度水平對改善CKD預(yù)后同樣有重要意義。

腎臟病，慢性；炎性因子；微炎性反應(yīng)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)病率呈逐年上升趨勢，調(diào)查結(jié)果顯示，我國18歲以上的成年人群中CKD的患病率為10．8%[1]。CKD患者隨著腎功能的減退而出現(xiàn)微炎性狀態(tài)，hs-CRP等炎性反應(yīng)指標(biāo)是目前公認(rèn)的一種全身微炎性反應(yīng)標(biāo)志物[2]。本文旨在探討微炎性反應(yīng)狀態(tài)在CKD中的作用,為臨床延緩CKD進(jìn)展和改善患者的預(yù)后提供思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月—2014年8月調(diào)查新疆墨玉縣維吾爾族人群3 418例，其中CKD患者198例，男120例，女78例，平均年齡(55.4±12.7)歲。CKD 1期58例，CKD 2期72例，CKD 3期36例，CKD 4期32例。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照KDOQI指南[3]，CKD是指經(jīng)過腎活檢或檢測腎損傷標(biāo)志物證實(shí)的腎臟損傷，或腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml·min-11．73 m-2，持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；有或無腎損傷證據(jù)。CKD 1 期：eGFR≥90 ml·min-11.73 m-2；CKD 2 期：60 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<90 ml· min-11. 73 m-2；CKD 3期：30 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<60 ml·min-11.73 m-2；CKD 4期：15 ml·min-11.73 m-2≤eGFR< 30 ml·min-11.73 m-2；CKD 5期：eGFR< 15 ml·min-11.73 m-2。腎臟損傷的標(biāo)志物包括白蛋白尿、尿試紙條或尿沉渣檢查異常或腎臟影像學(xué)檢查異常。從健康體檢中隨機(jī)抽取194例為健康對照組，男114例，女80例，年齡20～80(55.5±12.5)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月有感染病史；(2)有明確病因的慢性腎臟病患者，不包括腎性高血壓；(3)終末期腎病患者；(4)糖尿?。?5)6個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展的高血壓或惡性高血壓；(6)嚴(yán)重心腦血管事件；(7)近3個(gè)月有手術(shù)史；(8)惡性腫瘤患者。2組受試者均自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 病史采集及體格檢查 采用問卷調(diào)查研究對象的性別、年齡、生活方式、生活習(xí)慣及既往病史等，進(jìn)行常規(guī)的身高、體質(zhì)量測定，30 min內(nèi)禁煙、咖啡。安靜環(huán)境下測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，連續(xù)測3次，間隔至少30 s，取平均值。計(jì)算BMI、腰臀比等。

1.3 檢測指標(biāo)與方法 采用免疫比濁法測定hs-CRP，最低監(jiān)測濃度為0.2 mg/L，采用放射免疫法測定IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)，最低監(jiān)測濃度分別為2、8、150 pg/ml。采集清晨清潔中段尿，離心后-70°凍存，空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，現(xiàn)場離心分離血漿，-20°凍存后集中檢測血生化[包括電解質(zhì)及腎功能、肝功能、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)等],血尿常規(guī)，尿微量白蛋白(免疫比濁法)、尿肌酐(苦味酸法)，計(jì)算eGFR、BMI、腰臀比，eGFR使用苦味酸法計(jì)算，公式：GFR=175×SCr(mg/dl)-1.234×年齡-0.179(女×0.79)。

2 結(jié) 果

2.1 2組研究對象臨床資料比較 2組研究對象性別、年齡、身高、腰臀比無明顯差異，CKD組體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI、TG、TC、DBP、SBP均大于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，eGFR低于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組研究對象的臨床資料

2.2 2組對象各項(xiàng)炎性指標(biāo)之間的比較 CKD組IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

注：TNF-α、TGF-β不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)表示，使用秩和檢驗(yàn)方法

2.3 CKD組eGFR值與相關(guān)變量之間的關(guān)系 以eGFR為因變量，TGF-β、TNF-α、hs-CRP、IL-6、體質(zhì)量、BMI為自變量，用逐步回歸篩選變量，結(jié)果顯示CKD患者eGFR與IL-6、體質(zhì)量、BMI呈負(fù)相關(guān)。見表3。

表3 CKD患者eGFR值與相關(guān)變量之間的關(guān)系

3 討 論

CKD患者隨著腎功能的減退，機(jī)體出現(xiàn)慢性的全身炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為循環(huán)hs-CRP等炎性急性時(shí)相反應(yīng)物增多和腫瘤壞死α(TNF-α)等單核巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子水平持續(xù)低度增高，有學(xué)者稱其為“微炎性反應(yīng)狀態(tài)”[3]。其生物學(xué)作用包括與單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合激活細(xì)胞，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，如上調(diào)黏附分子，誘導(dǎo)趨化因子產(chǎn)生，募集并激活循環(huán)單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞。激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，并通過相應(yīng)的受體和補(bǔ)體受體活化單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎性反應(yīng)擴(kuò)大[4～7]。炎性反應(yīng)是腎間質(zhì)纖維化的啟動(dòng)因子和病理基礎(chǔ),腎小管上皮細(xì)胞在各種致病因素作用下受損活化,表達(dá)釋放趨化因子和生長因子,吸引炎性細(xì)胞浸潤,分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),繼而呈隱匿而累積性的細(xì)胞過度凋亡,導(dǎo)致腎小管萎縮缺失,是造成小管間質(zhì)纖維化、腎功能進(jìn)行性下降的主要原因。炎性反應(yīng)是導(dǎo)致和加重腎小管間質(zhì)纖維化,促進(jìn)CKD進(jìn)展的主要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，CKD組hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β均高于對健康照組，提示CKD患者普遍存在微炎性狀態(tài)，與有關(guān)研究報(bào)道結(jié)論一致[3]，提示hs-CRP等炎性指標(biāo)作為一種重要的促炎介質(zhì)有可能參與CKD進(jìn)展的發(fā)生。hs-CRP可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生活性氧,促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá),并可刺激遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞激活MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)合成分泌趨化因子RANTES,提示hs-CRP具有活化損傷腎固有細(xì)胞的作用。同時(shí)hs-CRP可刺激近端腎小管上皮細(xì)胞分泌TGF-β,直接刺激腎小管上皮細(xì)胞過度表達(dá)ECM,從而導(dǎo)致腎小管纖維化、腎功能下降。相關(guān)研究結(jié)果提示hs-CRP具有活化腎固有細(xì)胞的促炎性作用[8～12]。IL-6是一種促炎性反應(yīng)因子，可激活并促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖分化、白細(xì)胞的募集，并可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生hs-CRP等急性期反應(yīng)蛋白[13～15]。

本研究提示IL-6、體質(zhì)量、BMI是CKD患者eGFR的影響因素。有研究指出隨著CKD進(jìn)展，超重或肥胖的患者更易進(jìn)入終末期[16],本研究結(jié)論與其相符，可能與體質(zhì)量偏胖患者腎臟脂肪含量的增加，體質(zhì)量增加，體積增大，腎小管、腎小球的基底膜常有明顯的脂肪滴沉著，腎小球也變得肥大，其局灶性腎小球硬化的發(fā)病率較正常人明顯升高有關(guān)。謝愷慶等[17]研究指出CKD患者IL-6隨著腎功能的惡化而進(jìn)行性升高，本研究與其結(jié)論相同。

有研究報(bào)道CKD患者血漿hs-CRP濃度與腎小球?yàn)V過率呈明顯負(fù)相關(guān)，提示hs-CRP作為一種重要的促炎介質(zhì)有可能參與CKD進(jìn)展[6]，我們的研究結(jié)果提示hs-CRP與eGFR沒有明顯的相關(guān)性，可能與本研究納入CKD早期患者較多有關(guān)，同時(shí)也有研究報(bào)道，即使血漿hs-CRP濃度是腎小球?yàn)V過率降低的獨(dú)立因素，但有些患者血漿hs-CRP濃度從腹透階段才開始明顯升高[18]，我們還需后續(xù)的大樣本前瞻性隊(duì)列研究來證實(shí)hs-CRP與CKD進(jìn)展的相關(guān)性。

綜上所述，CKD患者血漿hs-CRP、TNF-α、TGF-β、IL-6水平顯著增加，表明hs-CRP、IL-6本身作為一種重要的促炎介質(zhì)可能參與CKD進(jìn)展的發(fā)生。體質(zhì)量、BMI、血壓等是影響患者微炎性狀態(tài)的因素，也是CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。臨床中除控制體質(zhì)量、改善代謝、控制血壓，監(jiān)測并減輕患者體內(nèi)微炎性因子水平對改善CKD預(yù)后同樣有重要意義。由于本研究可能存在的一些問題：試驗(yàn)設(shè)計(jì)為橫斷面研究中的抽樣調(diào)查，缺乏隨訪資料，樣本量較少，CKD 1期及CKD 2期患者明顯多于CKD 3期及CKD 4期患者。CKD患者eGFR與IL- 6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

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A correlation study of micro inflammatory state and chronic kidney disease

ZHANGShuangyan,ZHAOXin,WANGMeihong,SANGXiaohong,LISuhua.DepartmentofNephropathy,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Correspondingauthor:LISuhua,E-mail:3097698461@qq.com

Objective To investigate the relationship between the state of inflammation and chronic kidney disease (CKD).Methods From December 2013 to August 2014, investigated population of Moyu County in Xinjiang Uygur (n=3 418), including 198 cases of patients with CKD,as the CKD group; health examination of 1 512 cases, and randomly selected 194 healthy cases from them as the control group. Routine examination of all subjects, questionnaire survey and determination of IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta, hs-CRP inflammatory markers were performed.Results In the CKD group, body mass, waist circumference, hip circumference, TG, TC, DBP, SBP, BMI were higher than those of healthy control group, the difference was statistically significant (P<0.05),eGFR was lower than that of the normal control group (P<0.05). CKD group’s IL-6, hs-CRP, TNF-alpha, TGF-beta level were higher than those in healthy control group, the differences were statistically significant (P<0.05).Correlation analysis showed that eGFR was negatively correlated with IL-6,body weight and BMI in CKD group(B=-0.082,-1.540,3.688,P<0.05).Conclusion The levels of serum hs-CRP, IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta and inflammatory cytokines may be involved in the occurrence and development of chronic kidney disease, so control body weight, improve metabolism, control blood pressure, monitor and mitigate micro inflammatory level to improve the prognosis of patients with CKD also has important significance.

Kidney disease,chronic; Inflammatory factor; Micro inflammatory response

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(No.2013211A091)

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科

李素華，E-mail:3097698461@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.009

2015-04-14)